心内膜弹力纤维增生症研究进展

况建华　综述，余更生审校（重庆医科大学附属儿童医院心内科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室，重庆400014）

心内膜弹力纤维增生症研究进展

况建华综述，余更生审校（重庆医科大学附属儿童医院心内科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室，重庆400014）

心内膜弹力纤维增生症；心肌疾病；心力衰竭；婴幼儿；综述

心内膜弹力纤维增生症（endomyocardial fibroelastosis，EFE）又称心内膜硬化症、婴儿心内膜心肌病等，最早在1941年由Gross命名，是一种较为常见的婴幼儿心肌病，心泵功能衰竭是主要死亡原因，病因尚未完全明确，多数学者认为与宫内病毒感染密切相关，此外还与心内膜供血不足、免疫及遗传等因素有关。该病发病率占先天性心脏病的1%～2%［1］，约80%的患者在1岁内发病，青春期及成人仅有个案报道［2-3］。慢性心功能不全是EFE的突出临床表现，如不及时治疗最终因心力衰竭而死亡。目前尚无特异性治疗，多以强心、利尿、扩管等联合抗心力衰竭治疗为主，疗程长、病死率高。彩色多普勒超声心动图是目前诊断EFE最重要的辅助检查手段，病理改变为以左心室受累严重的心内膜下弹力纤维及胶原纤维弥散性增厚，心室顺应性减低，收缩和舒张功能均下降。本文就EFE的病因、病理、临床表现、辅助检查、治疗及预后等作一综述。

1　病因

EFE病因不明，可能与病毒感染、遗传、先天发育障碍、缺氧、心内膜供血不足和自体免疫等有关。

1.1病毒感染国外学者最早在29例经尸检证实为EFE的患者心肌标本中检测出病毒，其中腮腺炎病毒占70%以上，腺病毒占28%；而在65例对照组中仅有1例检测出肠道病毒阳性，由此得出EFE的发生与病毒感染密切相关的结论。目前国内外大多数学者支持这一结论，特别是腮腺炎病毒、柯萨奇B组病毒、ECHO病毒等。对于病毒感染致EFE的途径目前存在2种争议：一是病毒在胎儿期经母体胎盘感染胎儿后致心内膜发育异常，二是患儿生后感染病毒致病毒性心肌炎发展而来。

1.2遗传因素Hanukoglu最早于1986年对一有多个EFE患者的家系进行遗传图谱分析发现EFE的遗传方式符合性连锁隐性遗传特点［4］。崔鹏浩等［5］研究表明Nebulette基因突变与EFE的发生密切相关，另有研究证明位于Xq28的TAZ基因突变可引起X连锁胎儿扩张型心肌病［6］，编码心肌肌球蛋白G重链基因突变可引起EFE和心力衰竭［7］。2016年Aherrahrou等［8］通过敲除编码NEXN蛋白的基因成功诱导EFE小鼠模型，从而验证了EFE与遗传因素密切相关。此外，国外还有EFE的发生与糖原累积病Ⅱ型，黏多糖病Ⅰ、Ⅳ型，肉碱缺乏等有关的个案报道［9-10］。

1.3免疫因素国外有文献报道，母亲抗Ro（SSA）自身抗体或抗La（即SSB）自身抗体阳性可能导致严重EFE的发生［11］。Fernandes等［12］于2011年研究发现EFE患儿心肌细胞中B淋巴细胞、L淋巴细胞数量明显少于正常心肌细胞。国外学者Nield等［13］曾对EFE患者的心肌进行活检，结果提示心肌弥漫性IgG浸润，IgM、CIM3、粒酶B阳性，TUNEL染色阴性。上述研究均表明EFE的发生与免疫因素明确相关，其中国内已有研究表明Fas介导的细胞凋亡程序与EFE相关性不大。

1.4继发于血流动力学的改变部分EFE患者继发于先天性心血管畸形，如主动脉缩窄、二尖瓣或主动脉瓣狭窄或重度反流、先天性冠状动脉异位等。当某些畸形致血流动力学发生改变时，心室承受压力明显增加时可刺激心内膜代偿性增厚，造成弹力纤维增生［14］。

1.5其他国外学者Lurie认为，EFE是多种不同病因作用于存在先天缺陷的心肌，导致心肌负荷增加，使心内膜、平滑肌细胞向弹力纤维转化，导致胶原蛋白和纤维蛋白增生，从而发生EFE。因此，EFE是一类由多种病因共同导致的具有相似临床症状、体征及病理表现的综合征。

2　病　理

对因EFE死亡的患儿心脏进行病检可见：（1）肉眼观全心扩大，可成球形，其质量及体积均明显增加，四心腔中以左心室受累严重，其次为左心房及右心室，但有极少数表现为缩窄型，即左心室腔发育差、心腔小，以右心房及右心室扩大为主；心腔内有附壁血栓形成；心内膜弥漫性增厚呈现乳白色或灰白色，表面光亮平滑，厚度1 mm至数毫米不等；乳头肌、腱索、二尖瓣及主动脉瓣可同时或部分受累，肌小梁增粗增厚。（2）光镜下可见病变主要局限于心内膜，心肌及心外膜多无变化。心肌细胞肥大，间质有单核细胞浸润及局灶纤维化；弹力纤维染色后见增生的弹力纤维有序平行排列于心腔表面，其间血管稀少；心内膜层与肌层分界清楚，少数病例弹力纤维可伸入肌层，并部分包裹肌小梁。（3）电镜下见弹力纤维核心粗大，直径可达10 μm左右。心肌细胞膜断裂，细胞间隙消失，胶原纤维断裂呈束状，排列紊乱，Z带模糊，肌带消失，线粒体大小不等，嵴断裂消失；胞质内糖原颗粒丰富或胞质内容物消失、空泡化［15］。

3　临床表现

EFE患儿多于出生后3～6个月内起病，常由呼吸道感染诱发不同程度的心力衰竭。临床上可根据心力衰竭进展程度的速度分为暴发型、急性型及慢性型。暴发型患儿病情进展迅速，可突然出现呼吸困难、面唇发绀、烦躁不安、心律失常等，此型患儿快速进展为心力衰竭、病情重、疗效差。急性型及慢性型多以呼吸急促、咳嗽、食欲减退、多汗等症状起病，后逐渐进展为心力衰竭。心室颤动成为EFE患儿猝死的重要原因，部分则是由于附壁血栓脱落而引起体循环或肺循环栓塞，导致心肌梗死、脑血管意外及肺梗死，危及生命。查体有心前区隆起，心尖搏动弱，心界扩大，心音低钝，偶可闻及奔马律，无杂音或仅有轻度收缩期杂音等发现，部分患儿可闻及肺部干湿啰音。

4　辅助检查

EFE的诊断需结合发病年龄及临床表现，但彩色多普勒超声心动图、心电图、X射线、心脏核磁共振成像（MRI）等检查也具有重要价值，尤其是彩色多普勒超声心动图是目前诊断EFE最重要的辅助检查。心内膜活检虽然是诊断EFE的“金标准”，但由于标本的获得有一定的困难，故暂不适用于临床。

4.1心脏超声EFE在超声心动图下可见：（1）心脏明显扩大，以左心室扩大为主，其他心腔也有不同程度扩张。（2）心腔内内膜增厚且回声增强，以左心室后壁最为显著。国内程建中［16］对47例EFE患儿及47例健康体检儿童进行彩色多普勒超声心动图检查时发现EFE患儿的心内膜增厚程度均超过2 mm以上。（3）瓣膜可出现增厚、挛缩、狭窄、关闭不全或反流等，部分继发性EFE可见主动脉缩窄、冠状动脉异位起源等畸形。（4）左心收缩及舒张功能下降，其中收缩功能减低表现为左心室舒张期内径增大，射血分数、内径缩短率、心室收缩间期、脉搏指数、心脏指数明显减低；舒张功能障碍表现为二尖瓣舒张早期快速充盈峰值流速（E）降低、二尖瓣舒张晚期快速充盈峰值流速（A）升高、E/A比值明显降低、等容舒张时间（IVRT）明显延长［17］。另外，杜建侠等［18］指出IVRT延长可提示左室主动舒张功能障碍，但当心肌僵硬度增加、顺应性严重降低时，IVRT可逐渐缩短达正常范围（即左室松弛性损伤时，IVRT延长、E减低，E/A＜1：左室顺应性异常时，IVRT缩短、E增高，E/A＞1）。这种看似正常的指标实质提示了疾病的进一步恶化。因此，IVRT需结合其他参数共同评估左室舒张功能状态。（5）部分患儿在胎儿时期行心脏彩色多普勒超声检查时在胎心结构出现异常前即可发现E/A明显降低［19］。（6）缩窄型EFE较少见，但超声心动图仍可见心内膜明显增厚，心肌也可增厚，左心室腔缩小。

4.2心电图心电图检查对EFE的诊断无特异性，但可从心电生理改变侧面反映出心脏受累程度。对EFE患儿进行心电图检查大多提示左心室高电压或肥厚，少数表现右心室肥大，继发性ST-T改变、窦性心动过速，部分患儿偶可见房室传导阻滞或心律失常。国内学者经过对照研究表明QT离散度（QTd）及心室晚电位（VLP）也可作为评估EFE患儿预后的指标：EFE患儿QTd明显增大，QTd延长伴VLP阳性者预后较单纯QTd延长者心律失常发生比例明显升高［20-21］。

4.3心脏MRIStranzinger等［22］认为心肌灌注和心肌延迟增强MRI对EFE诊断意义较超声更有价值，心内膜表面在灌注序列为低信号，在心肌延迟增强序列为高信号。但MRI检查时间长，且费用昂贵，目前应用远小于超声检查在EFE中的运用。

4.4X射线检查X射线检查可提示心影普遍增大，其中左心室增大明显，透视下可见左心缘搏动减弱。由于心泵功能减弱致肺淤血明显，X射线检查时可见肺纹理增、肺野透亮度减低，部分左心房明显扩张的患儿偶可见左下肺不张。

4.5心导管检查和心血管造影心导管检查可见左室舒张压增高，左侧房室梗阻波形具有诊断意义；选择性造影可见左心室增大，室壁增厚及造影剂排空延迟。由于心导管造影检查为有创性操作，需承担一定的手术风险，所以临床应用并不多。

5　治　疗

EFE的治疗主要包括内科抗心力衰竭治疗、支持治疗及外科心脏置换治疗。

5.1内科治疗控制心力衰竭是主要目的，防止病情进一步发展。目前有研究表明，对于改善EFE预后相关的药物主要有洋地黄类、小剂量激素、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及利尿剂［23］。其中长疗程的ACEI，可提高本病疗效及治愈率［24-25］。国内有运用丙种球蛋白及环磷酰胺治疗EFE的报道［26］，有一定的疗效，但尚缺乏大规模临床试验数据。2015年最新研究表明骨形态发生蛋白7（BMP7）与EFE的发生密切相关，通过补充外源性BMP7有可能是治疗EFE的一种有效手段［27］。

5.2心肺联合治疗韩国强等［28］在传统治疗基础上给予EFE伴心力衰竭、呼吸衰竭患儿经鼻持续气道正压（NCPAP）或机械通气（间歇正压通气+呼气末正压IMV+ PEEP）治疗，取得了良好疗效。心肺联合支持治疗在患儿心肺功能衰竭期可显著改善心肺功能从而度过危险期，且操作安全、疗效确切，故目前已广泛应用于EFE危重患儿的治疗中。

5.3外科治疗对于药物治疗效果不佳，合并先天性畸形的继发性EFE或因重度瓣膜反流或缩窄等器质性病变导致的心力衰竭，应尽早行瓣膜置换或球囊扩张术联合部分内膜切除术。国内已有研究证明对于继发于冠状动脉起源异常的EFE早期行矫正手术可达到完全逆转EFE的效果，而对于继发于其他心血管畸形的EFE外科手术仅能达到促进心功能恢复的效果［29］。EFE终末期可行心脏移植术。

6　预　后

EFE的预后与患者的依从性呈正相关，坚持长期治疗并定期随访者存活率可达70%左右，其中约50%的可以临床治愈，心脏大小恢复正常，心电图无异常；少部分临床症状消失，但可遗留心电图异常或心脏稍肥大。未经治疗或治疗不当者多在2岁前死亡，心力衰竭反复发作超过6个月或心脏持续增大并合并严重心律失常提示预后不良。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.026

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（2015-12-08

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