早孕期流产监测指标研究进展

张继梅 综述，丘彦审校

（重庆医科大学附属第一医院辅助生殖中心，重庆400016）

早孕期流产监测指标研究进展

张继梅 综述，丘彦△审校

（重庆医科大学附属第一医院辅助生殖中心，重庆400016）

流产，先兆；绒毛膜促性腺激素，β亚单位，人；雌二醇；孕酮；综述

已有大量临床研究致力于寻找具有高度灵敏度（sensitivity，SE）、特异性（specificity，SP）的生物学指标以准确区分持续妊娠和难免流产。现将近年来对早孕期流产监测指标的研究进展综述如下。

1　单项指标监测

1.1血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）血清HCG β亚型（β-HCG）检测是诊断早孕最为灵敏的方法，胚胎着床后HCG即迅速升高，早孕期血HCG的倍增时间为1.4～2.0 d，至妊娠8～10周达高峰，持续约10 d后即迅速下降［1］。谢家平等［2］对269例先兆流产患者（平均停经42.6 d）血清β-HCG水平与妊娠结局进行了分析，结果表明，血清β-HCG＞10 000.0 mU/L时保胎成功率为61.5%，需继续动态观察，隔天复查β-HCG，若成倍增长可继续保胎治疗。但同一孕周β-HCG水平波动幅度较大、检测中可能需多次稀释、10周后β-HCG水平下降等因素［3］限制了其对早孕期流产监测的实用性。

1.2血清黄体酮（孕酮）Hanita等［4］纳入孕周大于或等于13周的妊娠妇女95名（14名健康孕妇作为对照），入组时单次测量孕妇孕酮水平，孕酮截断值（cut off value，Cut-off值）定为32.70 ng/mL时判定妊娠失败的受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线的曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）为0.95，SE、SP分别为90.0%、92.0%，表明血清孕酮可作为早期妊娠失败的标志物。袁明生等［5］研究显示，血清孕酮诊断宫内与宫外妊娠的AUC为0.861，Cut-off值为11.90 ng/mL，SE、SP分别为76.0%、83.0%；血清孕酮诊断活胎与胚胎停止发育的AUC为0.931，Cut-off值为12.90 ng/mL，SE、SP分别为94.9%、79.6%，由此得出结论，孕酮水平可用于判断早期异常妊娠结局，判断活胎与胚胎停止发育的准确性较判断宫内与宫外妊娠高。

1.3血雌激素季晓黎等［6］对216例孕周为6～12周的早孕者进行的研究结果显示，雌二醇（estradiol，E2）水平随孕周增长逐渐增加。杨燕飞等［7］对孕周为4～12周（含大于12周46例）的早孕期孕妇2 344例进行了研究，其中先兆流产保胎成功692例，正常妊娠1 652例，E2水平在各孕周间波动范围较β-HCG小；无论正常早孕或先兆流产，E2水平均随孕周呈递增趋势，但先兆流产组孕妇各孕周第5百分位数（Percentile，P5）、P25、P50、P954个数值均较正常妊娠组明显偏低，除孕5周外，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示E2水平高、低可能是早期胚胎发育是否良好的一项重要指标，血清E2可作为早孕期激素监测的重要指标。生淑亭等［8］对102例早期先兆流产患者（持续妊娠组83例，妊娠失败组19例）的E2水平进行了研究，结果显示，持续妊娠组患者E2水平［1279.23± 352.33 pg/mL］明显高于妊娠失败组［399.47±152.63 pg/mL］，差异有统计学意义（P＜0.05）；ROC曲线判断流产的AUC为0.716，E2水平为991.00 pg/mL时判断流产的SE、SP分别为62.7%、21.7%。易旺云［9］检测了孕周为4～6周孕妇114例就诊当天血清E2水平，根据最后妊娠结局分为正常妊娠组（52例）和稽留流产组（62例），应用ROC曲线对E2水平进行统计学分析显示，血清E2水平判断正常妊娠与稽留流产的AUC为0.863，Cut-off值为242.00 pg/mL，此时SE、SP、阳性预测值、阴性预测值、漏诊率分别为94.2%、64.5%、69.0%、93.0%、5.8%，认为血清E2水平可用于预测早期宫内妊娠结局，Cut-off值为242.00 pg/mL时阴性预测值较高，可有效预测稽留流产。生淑亭等［8］与易旺云［9］利用ROC曲线得出的E2Cut-off值差异较大，考虑与其均未将孕周纳入研究范围有关。已有研究显示，在妊娠过程中E2水平随孕周增加是在不断变化中的［6-7，10］，继续妊娠组患者E2水平随孕周迅速上涨，孕酮水平稳定略向上涨，E2预测难免流产的SE、SP（分别为87.1%、93.8%）均较孕酮高（分别为74.2%、92.5%），表明E2监测较孕酮更有意义［10］。以上单次检测E2所得Cut-off值在临床具有应用价值，但尚需进一步研究E2与孕周的关系，以获得简单、有效地判断早期流产的指标。

2　多项指标联合监测

2.1HCG联合孕酮Duan等［11］应用ROC曲线分析显示，血清孕酮联合β-HCG诊断流产的准确性为85.7%，SE、SP分别为88.1%、84.3%，诊断可靠性最高，与单用孕酮（Cut-off值为16.00 ng/mL，准确性为72.5%，SE、SP分别为76.1%、70.4%）或单用β-HCG（Cut-off值为7236.0mU/L，准确性为74.8%，SE、SP分别为64.1%、81.4%）诊断比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明二者联合诊断较单一指标诊断优势显著。袁秀红等［12］研究表明，孕酮与β-HCG单项检测的AUC值高于联合检测，联合检测孕酮为20.34 ng/mL、β-HCG为12 814.3 mU/L时约登指数最大，SE、SP分别为95.3%、87.6%。

2.2孕酮联合癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）丁莉莉［13］主张对血清孕酮大于或等于12.23 ng/mL或血清CA125≤49.62 U/mL者积极给予保胎治疗，向血清孕酮小于12.23 ng/mL、且CA125＞49.62 U/mL者说明保胎结局较差，难免流产可能性大，推荐联合应用血清孕酮、CA125 2项指标监测早孕期流产。

2.3HCG、孕酮联合CA125蒋小平等［14］对153例孕周为5～12周的单胎孕妇进行研究结果显示，同时以孕酮＜16.80 ng/mL、CA125＞52.20 U/mL为临界值，预测难免流产的SE、SP、准确性分别为79.3%、91.3%、95.4%，表明对早期先兆流产的预测联合监测3项指标较单项指标监测的预测准确性更高。

2.4孕酮联合雌激素张伟明［15］对36例继续妊娠者和33例难免流产者血清孕酮和E2水平进行了研究，另将27例健康妊娠者作为对照，结果显示，难免流产组患者E2、孕酮水平均低于继续妊娠组和对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。易旺云等［16］采用前瞻性分析方法分析了妊娠早期（孕周为4～6周）90例健康孕妇和97例稽留流产患者血清E2、孕酮水平，应用ROC曲线分析显示，健康孕妇血清E2、孕酮水平均高于稽留流产患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；E2联合孕酮判断健康妊娠与稽留流产的AUC为0.936，SE、SP分别为97.9%、55.6%，表明E2联合孕酮可用于预测早期宫内妊娠结局。

2.5HCG、孕酮联合雌激素黄藏玉［17］对50例接受治疗的先兆流产者及50例健康孕妇（作为对照）进行了研究，结果显示，先兆流产妊娠失败者β-HCG、孕酮、E2水平较先兆流产持续妊娠者和健康孕妇显著降低。

3　其他监测指标

3.1血清CA125妊娠早期有阴道流血并即将流产妇女血清CA125水平明显增高［18］。2012年支佩颖等［19］对78例早期先兆流产孕妇（保胎成功49例，保胎失败29例）和40例健康孕妇血清CA125进行测定和比较，以血清CA125为48.95 U/mL作为先兆流产判断界限，SE、SP分别为93.1%、87.9%，若CA125水平随治疗及孕周增长而持续升高则流产可能性较大。2014年计卫华［20］对先兆流产患者中继续妊娠者38例、最终流产者27例、对照组32例进行了研究，结果显示，最终流产者CA125水平显著高于继续妊娠者和健康对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。由于CA125水平在妇科多种疾病，如早孕、炎性反应、子宫内膜异位症和肿瘤等均有所升高，无法全面判断胎盘功能，故临床较少用于流产的监测。

3.2血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）早期妊娠为受精卵着床和植入过程，期间有大量血管生成，VEGF随之产生。2009年刘慧泽等［21］对85例孕妇的妊娠结局（健康妊娠组68例，胚胎停育组17例）进行了追踪研究，结果发现，胚胎停育组患者VEGF水平较健康妊娠组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01），ROC曲线分析显示，以孕酮小于14.99ng/mL、VEGF＜26.505 pg/mL为Cut-off值，二者联合检测可使胚胎停止发育诊断阳性率达94.1%，SP为88.2%，二者联合检测更具有优越性，可提高胚胎停止发育检出率。

3.3妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）PAPP-A可能与胎盘功能及成熟度有关，胎儿核型异常也会使其降低。2014年王飞等［22］研究了462例孕周为6～12周孕妇血清PAPP-A，随访至胎儿出生，将健康妊娠组367例作为对照。462例孕妇中由先兆流产发展为难免流产43例，先兆流产经治疗后继续妊娠52例，PAPP-A预测难免流产的Cut-off值为98.12 mU/L，SE、SP、准确性分别为85.6%、82.3%、82.6%。

3.4血清抑制素A（inhibin-A，INH-A）妊娠期血清INH-A主要由胎盘分泌，参与调节促性腺激素释放激素、HCG、孕酮等激素的分泌，从而影响妊娠结局［23］。2011年叶秀银等［24］测定了60例健康妊娠、60例先兆流产、36例难免流产者血清INH-A发现，成功妊娠者血清INH-A水平明显高于失败结局者，差异有统计学意义（P＜0.05），根据ROC曲线得出INH-A＜144.95 pg/mL对预测早期先兆流产的SE、SP分别为81.2%、77.1%。2015年刘彩丽［25］测定了244例孕周为6～12周孕妇（先兆流产60例，难免流产40例，健康妊娠144例）血清INH-A水平，结果显示，难免流产者INH-A水平低于先兆流产、健康妊娠者，差异均有统计学意义（P＜0.05），根据ROC曲线得出以INH-A＜179.02 pg/mL作为Cut-off值预测难免流产的SE、SP分别为81.1%、80.6%。INH-A联合孕酮预测效果更好。但以上对VEGF、PAPP-A、INH-A的研究均存在研究组样本量较少的问题，尚有待于扩大样本量证实，临床应用较少。

综上所述，多项指标联合监测性价比欠佳。单项指标检测中E2水平在各孕周间波动范围较β-HCG小，整个孕期E2、P维持增高水平，E2水平随孕周增长上升趋势较P明显，上升幅度较稳定，提示性强，表达清晰，故临床应用单项E2监测流产具有简单明了、准确性高等优点。

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·临床研究·

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.12.033

A

1009-5519（2016）12-1872-02

△，E-mail：cqartq@163.com。

（2016-01-28）