泌尿系统肿瘤与lncRNAs

白成综述，崔荣军审校

（1.牡丹江市第二人民医院，黑龙江157000；2.牡丹江医学院生物化学与分子生物学教研室，黑龙江牡丹江157000）

泌尿系统肿瘤与lncRNAs

白成1，2综述，崔荣军2△审校

（1.牡丹江市第二人民医院，黑龙江157000；2.牡丹江医学院生物化学与分子生物学教研室，黑龙江牡丹江157000）

RNA；泌尿系肿瘤；综述

非编码RNA是在多级水平上调控基因表达的RNA分子，为非编码蛋白［1］，在细胞代谢和生长分化中具有重要作用。98%的RNA为转录长度超过200个核苷酸的具有复杂生物学功能的长链非编码RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）分子，参与了染色体沉默、染色质修饰、基因组修饰、转录激活及转录干扰、核内运输等过程［2］；并可通过表观遗传调控、转录调控及转录后调控等调控基因转录及翻译。通过对lncRNA的大量研究证明，lncRNA在泌尿系统肿瘤中的表达发生明显改变［3］。目前认为，与泌尿系统相关的lncRNAs有母系遗传的印记基因——H19、前列腺癌基因表达标志物1（prostatecancergeneexpressionmarker1，PCGEM1）、前列腺特异性抗原3（prostate cancer gene 3，PCA3）、尿路上皮癌相关基因1（urothelial carcinoma antigen 1，UCA1）、磷酸酶和张力蛋白同源假基因1（phosphatase and tensin homolog pseudogene 1，PTENP1）、INK4位点反义非编码RNA（antisense noncoding RNAin the INK4 locus，ANRIL）、前列腺癌非编码RNA1（prostate cancer non-coding RNA 1，PRNCR1）、肺腺癌转移相关转录本1（metastasis associated in lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）等。

1　H19

H19基因具有5个外显子及4个内含子，可编码1个2.3kb的非编码RNA分子，位于人染色体11p15.5，其与胰岛素样生长因子2最早被鉴定为印记基因，胚胎发育期H19高度表达，主要存在于细胞质中，具有高度保守性。在肾癌细胞中发现H19基因高表达。因此，H19表达高低可能是肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）患者预后的独立判别指标［4］。H19基因在乳腺癌、膀胱移行细胞癌和胃癌中发挥重要作用。然而H19在ccRCC中的作用仍未知。H19高表达于儿童肾母细胞瘤，其可标志性评价人膀胱癌早期复发［5］。由于干扰RNA可阻遏H19在肾癌细胞中的表达，因此，ccRCC中H19表达水平显著高于邻近正常肾组织。

2　PCGEM1

PCGEM1位于染色体2q32，长度为1.6 kb，在前列腺癌LNCaP、DU145、PC-3细胞中发现并于2000年首次被报道，PCGEM1可调节细胞生长，促进细胞增殖。主要表现为PCGEM1高表达于前列腺癌LNCaP细胞和小鼠胚胎成纤维NIH3T3细胞中，说明提高前列腺癌细胞中PCGRM1的表达可促进细胞增殖。PCGRM1可抑制前列腺癌LNCaP细胞凋亡，延迟P53、P21抑癌基因的表达，但局限于胆固醇超负荷时才可出现此作用［6］。PCGEM1能调控肿瘤细胞凋亡，胆固醇水平与PCGEM1的表达呈正相关，可降低肿瘤细胞凋亡率。另外前列腺癌基因表达标记物——PCGEM1在骨关节炎滑膜中过表达。PCGEM1外源表达可抑制凋亡，诱导自噬，并可刺激人滑膜细胞增殖。

3　PCA3

PCA3是全长约25 kb、位于人染色体9q21～22的具有4个外显子和3个内含子的基因，是最具体的前列腺癌生物标志物，但其功能仍是未知的，可能有小分子蛋白质产物，也可能RNA就是最后的功能性产物，是前列腺癌高度特异性基因［7］。PCA3与肿瘤分期、Gleason评分无关。有研究表明，可通过测定尿液、前列腺液中PCA3用于确定恶性泌尿系统肿瘤细胞的辅助诊断，而通过PCA3对前列腺癌的高度特异性，可联合前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）用于鉴别结节性前列腺增生与前列腺癌［8］。PCA3在临床应用广泛。对初次活检及总PSA值为2～10 ng/mL的被检者PCA3可提高前列腺癌阳性检出率，可作为泌尿系统肿瘤早期发生转移的指标之一。若前列腺癌细胞入血，则血液中PCA3有可能被检测到，可应用于尚未发现显著转移灶的患者中，提示前列腺癌可能发生转移，对疾病的全程干预及治疗，特别是早期发现具有很大作用。PCA3可能参与了调节雄激素受体的信号通路，PCA3的表达与前列腺癌细胞增殖呈正相关［7］。但PCA3与前列腺癌的发病机制尚不十分明确，PCA3的生物学特性也在进一步探索中。

4　PRNCR1

PRNCR1是全长约13 kb、位于人染色体8q24的基因。2011年由Chung等［9］发现。可通过小干扰RNA限制PRNCR1使其表达下调。PRNCR1抑制激素抵抗型前列腺癌的机制可能是干扰调控雄激素受体的表达，PRN-CR1的表达与雄激素非依赖人前列腺癌C4-2细胞的增殖和侵袭能力呈正相关［10］。但近期也有研究指出，通过大样本调查没有证据表明PCGEM1与PRNCR1具有交互作用，PCGEM1和PRNCR1并非是影响前列腺癌预后的lncRNAs［11］。

5　UCA1

UCA1是有3个不同剪接体、3个外显子、2个内含子的位于人染色体19 p13.12的基因，长度分别为1.4、2.2、2.7 kb［12］。早些年人们认为，UCA1是尿路上皮癌的特异性基因，后来发现，UCA1也可表达于胎盘组织和胆囊上皮。在泌尿系统上皮恶性肿瘤中主要是1.4 kb剪接体，首先在膀胱癌BLS-211细胞和人膀胱移行细胞癌BLZ-211细胞中获得了1 442 bp的UCA1基因。UCA1表达与G2～G3期浅表性膀胱癌密切相关，在膀胱移行细胞癌G1期的表达阳性率为40.0%，G2期为90.9%，G2浸润性为64.3%，G3浅表性为91.7%，G3浸润性为100.0%；在盆腔尿路上皮细胞癌的表达阳性率为47.4%；在输尿管尿路上皮细胞癌的表达阳性率为35.7%。另有研究发现，人工微小RNAUCA1-MALAT1可有效沉默其靶基因，诱导T24、5637细胞的抗癌作用；因此，能抑制增殖，诱导凋亡，抑制膀胱癌细胞迁移［13］。肾癌组织UCA1表达水平显著高于正常组织，表明UCA1可能参与了肾癌的发生和发展。

6　PTENP1

PTENP1基因位于人染色体10q23，是人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin hemology deleted on chromosome ten gene，PTEN）的一种假基因，为肿瘤抑制基因。PTENP1在前列腺癌等肿瘤患者中十分普遍，其具备一定的生物学活性，可调控PTEN表达水平，且具有部分肿瘤抑制作用，但本身不能翻译蛋白。PTENP1对前列腺癌细胞的增殖具有重要作用，PTENP1和PTEN与miR21表达相关。无PTENP1表达的ccRCC患者具有较低的存活率。有研究表明，PTENP1竞争内源RNA，可抑制ccRCC的发展［14-15］。PTENP1可改变前列腺癌细胞增殖，改变PTEN的性能［16］。

7　ANRIL

ANRIL是全长约126.3 kb、位于人染色体9p21的基因。具有19个外显子。ANRIL在膀胱癌中的作用尚不清楚，Yap等［17］发现，ANRIL和色素框同源蛋7（chromobox protein homolog 7，CBX7）在泌尿系统肿瘤中过度表达，多梳蛋白复合体1招募可通过ANRIL经过与CBX7相互作用实现，抑制靶基因表达。在膀胱癌组织与相应相邻非肿瘤组织中ANRIL升高。ANRIL沉默了小干扰RNA或抑制人膀胱癌T24、EJ细胞短发夹RNA转染。ANRIL抑制细胞增殖和增加细胞凋亡，此外ANRIL可抑制膀胱癌EJ细胞在裸鼠体内的致瘤能力。同时ANRIL抑制B淋巴细胞瘤-2基因表达，增加Bax蛋白表达水平和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-9（cysteinecontaining aspartate-specific proteases-9，caspase-9）的裂解水平，但不影响caspase-8的裂解水平。ANRIL可能作为膀胱癌的癌基因调节膀胱癌细胞增殖和细胞凋亡［18］。

8　MALAT1

MALAT1是2003年首次发现的位于人染色体11q13的基因，Ren等［19］报道，MALAT1在前列腺癌组织和细胞中高表达，沉默MALAT1可抑制前列腺癌细胞增殖、迁移能力，但MALAT1在前列腺癌中的具体作用机制尚不明确。zeste同源2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）与MALAT1相互作用，MALAT1具有增强EZH2迁移和侵袭去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）细胞系的重要作用，人CRPC组织MALAT1与EZH2表达呈正相关。MALAT1促进前列腺癌EZH2基因活动。有研究表明，PSA对前列腺癌诊断特异性低，联合尿MALAT1作为前列腺癌的检测具有重要价值［20］。

9　展望

近年来，对非编码RNA的研究突飞猛进，但大部分均集中在短链非编码RNA，如小干扰RNA、小分子RNA和Piwi-interacting RNA（一类新型的非编码小分子RNA）等。而对其他非编码RNA，特别是lncRNA的研究尚处于起步阶段。其对泌尿系统恶性肿瘤的作用机制已成为科研热点。lncRNA功能及影响恶性肿瘤的机制尚需继续探索，但其对泌尿系统恶性肿瘤的早期诊断及辅助诊断具有重大价值［21］。随着生物学技术的不断发展进步，将会有更多lncRNA不断被发现，lncRNA对泌尿系恶性肿瘤的发生、发展机制也会更加明朗，将会对恶性肿瘤的早期诊断、靶向治疗、药物开发等提供相关依据及理论支持［22］。

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（收投稿日期：2016-01-14）

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.12.031

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1009-5519（2016）12-1867-03

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