结直肠癌肝转移预后评估最新进展

胡光明 综述，黄平审校

（重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，重庆405400）

结直肠癌肝转移预后评估最新进展

胡光明 综述，黄平△审校

（重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，重庆405400）

结直肠肿瘤；肝肿瘤/继发性；肿瘤转移；预后；综述

结直肠癌在我国恶性肿瘤发病率位居第4位，致死率位居第5位，肝脏是结直肠癌转移的最常见部位，约有50.0%结直肠癌患者会发生肝转移，肝转移灶的根治性切除（radical operation，R0，切缘无癌细胞）可使患者5年生存率达60.0%。即便如此，R0切除术后仍有50.0%～75.0%患者在2年内出现肝脏或肝外复发［1］。临床或实验室检查的大量指标可用于预测结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）患者的预后，从而避免不恰当或过度医疗措施。随着研究的不断深入，越来越多的预后因素被发现具有预测价值，本文就CRLM患者预后因素的最新进展作一综述。

1　临床因素

1.1肿瘤大量临床研究表明，原发肿瘤及肝转移灶的许多临床特征可作为CRLM患者的预后因素。原发肿瘤位置、分化程度、T及N分期、肝转移灶数目及大小、同时性肝转移或异时性肝转移等已被大量研究证明为预后影响因素。而关于肝转移灶数目、大小的分层数值仍存在争议［2］。Kuo等［3］将转移灶位置分为中央型、周围型，并定义门静脉1～2级分支所属肝段为中央型，由于中央型转移灶所在位置的特殊将影响手术难度及手术切缘阳性率，预后分析结果表明，两组患者预后有明显差异。肝外转移灶的存在可将CLRM患者5年生存率由57.0%降低至26.0%［4］。

1.2手术肝转移灶手术切除能明显改善患者预后。肝转移灶R0切除患者复发率为54.0%，肿瘤切缘1mm内有残余肿瘤细胞（R1）切除复发率可达70.0%，且R1切除患者死亡风险为R0切除的2.5倍［5］。Saiura等［6］发现，大范围肝切除（三段及以上肝切除）由于手术创伤较大，术后并发症（出血、感染、肝衰竭、胆漏等）相应增加，导致患者5年生存率明显降低。另一部分因肿瘤因素或患者全身情况而不能实现R0切除者，姑息性手术（只切除原发灶）可使患者生存时间提高10个月，且局限性肝转移患者（受累肝体积小于25.0%）明显获益［7］。即便是存在肝外转移灶（如肺）患者，如能实现肝脏及肝外转移灶的R0切除，其5年生存率与仅有肝转移患者并无差异［8］。

1.3患者全身因素患者全身情况会影响治疗方式，导致患者预后出现差异。年龄（≤60岁或大于60岁）作为Norldinger评分系统的独立危险因素，表明其特殊的预后价值［9］。极少数CRLM患者可发生腹腔积液，腹腔积液的出现表明肿瘤生物学行为更具侵袭性，其进展也较快，导致患者预后变差。

1.4实验室检查CRLM患者的实验室检查可部分反映患者全身情况及肿瘤特性。癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）作为肠道肿瘤特异性标志物被许多预后评分系统列为预后指标，证明其具有预后价值，尽管其分层数值在不同研究中仍存在差异［6］。Haruki等［10］提出，围术期外周血单核细胞计数的变化明显影响患者预后，术后单核细胞计数升高2倍患者预后较好，可能的原因是单核细胞计数的变化幅度间接说明机体对应激事件的反应程度（即机体内在免疫力）。外周血中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）具有预后价值，并表示NLR值越高，预后越差，但具体分层数值在不同研究中存在差异；其可能的机制是NLR升高反映了中性粒细胞相对增多及淋巴细胞相对减少，中性粒细胞释放的内皮生长因子及其促使肿瘤生长的效应升高，而淋巴细胞介导的免疫反应及其产生的肿瘤抑制效应相应降低［11］。

1.5化疗术后常规化疗可消灭残余肿瘤细胞而明显提高患者预后，已被纳入CRLM诊治指南。术前新辅助化疗对CRLM患者预后的影响仍存在争议。Ayez等［12］研究表明，术前是否新辅助化疗明显影响患者5年总生存率，尤其在Fong评分高分组（3～5分）对预后的影响更明显。Pandanaboyana等［5］研究发现，是否新辅助化疗患者总生存率及复发率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），术前肿瘤对化疗的反映间接提示肿瘤生物学特性的差异，明显影响患者预后。

2　组织学因素

2.1肝转移肿瘤生长模式Vermeulen等［13］将肝转移灶的生长模式分为4种：（1）促结缔组织增生型。该型特点为肿瘤细胞与正常肝细胞之间有一层纤维组织，纤维组织使二者彻底分开。（2）推挤型。肝细胞受肿瘤细胞压迫，二者界限仅有炎症细胞浸润。（3）替代型。正常一部分肝细胞被肿瘤细胞取代，而肝小叶结构并不受影响。（4）混合型。混合推挤型与替代型2种生长模式。Van den Eynden等［14］进行的回顾性分析表明，4种生长模式对应患者的术后2年生存率分别为72.5%、43.8%、70.2%、54.3%。推挤型生长模式肿瘤患者预后明显降低，同时发现该型肿瘤有更多血管分布，可解释其内在差异。而Eefsen等［15］研究则发现，替代型生长模式肿瘤患者似乎有更差的总生存率，而推挤型则提示更早的肿瘤复发。也有不同分类：（1）浸润型。肿瘤细胞穿破外围组织进入肝实质，且无炎症细胞浸润。（2）推挤型。肿瘤压迫正常肝细胞，周围界限清楚或有很薄的一层纤维组织包裹。二者术后5年生存率存在明显差异，浸润型为20.2%，推挤型为40.5%［16］。

2.2淋巴结浸润原发肿瘤的N分期已被证实其对预后的影响。最近日本的一项研究表明，原发病灶中淋巴结包膜外转移（extracapsular involvement，ECI）与术后CRLM患者预后具有明显关系，ECI定义为肿瘤细胞穿透淋巴结包膜并浸润结外脂肪组织，淋巴结包膜外侵犯反映出肿瘤高度侵袭性［17］。de Ridder等［18］研究表明，CRLM患者存在肝内淋巴结转移，尤其合并肝内血管侵犯者平均生存时间较无肝内淋巴结转移者明显降低，分别为28.1、62.2个月。肝门淋巴结转移曾经为手术禁忌证，其转移率达14.0%～30.0%。有研究发现，肝门淋巴结转移CRLM患者术后5年生存率仅为16.2%［19］。

2.3循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）不可切除CRLM患者CTC阳性率为46.0%，可切除者为11.7%。当平均CTC≥2时CLRM患者术后复发风险提高3倍［20］。并非所有CTC均具有预后价值，Pilati等［21］研究发现，只有CD133阳性CTC能作为预后因素。

2.4原发灶肿瘤芽及低分化群（poorly differentiatedclusters，PDC）细胞肿瘤芽为单个肿瘤细胞或由小于或等于5个细胞组成的癌细胞群，而PDC细胞表示位于结直肠基底层中由大于或等于5个癌细胞组成的低分化细胞群，并根据癌细胞群数量分为3个等级（＜5、5～10、＞10）。有研究证实，肿瘤芽或PDC细胞等级越高（癌细胞群数量越多），预后越差［22］。

3　分子生物学因素

肿瘤基因，如鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌基因同源体B1的预后价值已纳入临床指南，其中KRAS基因突变可增强肿瘤细胞对西妥昔单抗的抗性而导致CRLM患者预后差，最近日本的一项研究表明，这种抗性的增加可能由KRAS基因中密码子12的突变所致［23］。Goos等［24］发现了2种基因，即葡萄糖转运体-1（glucose transporter type 1，GLUT1）、血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth A，VEGFA），GLUT1低表达的肿瘤细胞由于长期缺乏糖类物质所造成的低氧环境可促使该类肿瘤细胞的抗凋亡能力及细胞存活能力增强，导致该类CRLM患者预后更差；VEGFA高水平表达的肿瘤血管丰富，导致其侵袭性更高，预后越差。最近有研究发现，极光激酶A相关基因高表达可导致CRLM患者生存率降低；这是一种存在细胞增殖过程中的细胞周期调节酶，与纺锤体的形成及染色体分离有关［25］。

4　预后评分

预后评分系统将独立的预后因素综合并赋予每种因素相应的分数，对评估CRLM患者的预后具有很好的指导作用。常用于预后评分的因素包括CEA、转移灶数量、最大转移灶直径、原发肿瘤的诊断至转移灶出现的间歇期、原发肿瘤的淋巴结是否转移等。冯氏评分作为最常用的评分系统，其预后因素包括原发淋巴结特征（是否转移）、原发肿瘤的诊断至肝转移灶出现的间歇期（＜12个月）、肝转移灶数量（＞1）、术前CEA水平（＞200 ng/mL）、最大肝转移灶直径（≥5 cm）等，每种因素各占1分，由此分为高危组（3～5分）和低危组（0～2分）。该评分系统已被证实其临床价值［8］。一部分学者对经典评分系统进行了修正，摒弃了单纯评分方法，而是根据不同预后因素的预后价值进行评分（按权重评分），且其一致性指数较冯氏评分更高，分别为0.688、0.648［26］。也有学者根据C反应蛋白及清蛋白水平提出Glasgow评分，有研究已证明其预后价值［27］。而对接受化疗的CRLM患者预后评分系统似乎不再适用。Ayez等［12］提出，对新辅助化疗患者进行Konopke评分、Fong评分、Nordlinger评分、Nagashima评分均没有指导预后的作用。

而对于假定生存时间的推断，预后评分系统也失去了预后价值。假定生存时间是指通过累积生存时间推断出的患者将来可能的生存时间，对生存期大于1年的CRLM患者生存至5年的可能性为70.0%，生存至10年的可能性为56.0%；而对生存至3年的患者生存至5年的可能性为80.0%，生存至10年的可能性为65.0%。CRLM患者累积生存期限越长，预后评分系统的预测价值越低。对总生存时间超过3年的CRLM患者预后评分系统完全失去预测价值，此时唯一的预后因素为CEA（＞200 ng/mL）［7，28］。

5　小结

随着目前诊疗技术的提高，CRLM患者的预后较前明显改善，而如何避免过度医疗的发生及减少不必要的医疗耗费则有赖于对患者预后的正确评估。合格的预后因素应具备准确性与普适性。

目前，最常用的预后因素多来源于临床，而关于肿瘤生物学标志物的预后作用却知之甚少，肿瘤生物学标志物更能反映肿瘤的特异性及侵袭性，对评估CRLM患者的预后指导作用更加准确，但其复杂的检测方法却严重限制了其应用。目前的预后评分系统纳入的标准多来源于临床因素，更多的关于肿瘤生物学标志物的预后因素应被纳入，以保证其准确性。总之，关于肿瘤特异性标志物的预后作用尚有待于更多的研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.12.029

A

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（2016-02-01）