质子放疗的临床应用研究进展*

吉喆　姜玉良 综述　王俊杰　颜学庆 审校

(1.北京大学第三医院放疗科， 北京 100191； 2.北京大学物理学院重离子物理研究所， 北京 100871)



·综述·

质子放疗的临床应用研究进展*

吉喆1姜玉良1综述王俊杰1颜学庆2审校

(1.北京大学第三医院放疗科， 北京 100191； 2.北京大学物理学院重离子物理研究所， 北京 100871)

【摘要】放疗的基本原则在于增加肿瘤剂量的同时更好的保护正常组织，质子放疗作为目前最为先进的放疗技术之一，能更好的体现这一原则，应用有越来越广泛的趋势。在物理学方面，其特征性的Bragg峰的剂量分布比目前的光子照射更为理想，多项剂量学比较的研究显示，其剂量学优势是明显的。但是由于其建造、运行、维护的费用相对较高，患者的经济负担也随之增加，其价值和重要性在医疗界尚有诸多争议。目前已有的临床研究包括前列腺癌、肝癌、肺癌、头颈部肿瘤、神经系统肿瘤、儿童肿瘤、脊索瘤和软骨肉瘤、眼球黑色素瘤及部分良性肿瘤等多种病变，但多数为回顾性研究、病例数较少且缺乏长期的随访数据结果，故目前能够证实质子放疗可以使患者获益的证据尚不充分，这也给了我们继续探索的空间。作为肿瘤放疗医师，应当了解目前该技术在肿瘤治疗中的应用情况。为此，本文就部分质子放疗的物理特点、临床研究进展、所存争议及挑战作一综述，为未来的研究提供思考。

【关键词】质子; 放射治疗; 肿瘤

1质子治疗简史

1946年，Robert率先提出质子具有物理学优势，可用于治疗肿瘤[1]。1954年伯克利实验室首次采用质子治疗晚期乳腺癌，1990年加利弗尼亚Loma Linda大学建立了第一家具有高能质子束的医疗中心[2]，至2013年底，全球共有超过50家质子治疗中心，40余家中心可以采用高能质子束治疗深部肿瘤，共有117,800余例患者接受了质子治疗[3]。2004年山东万杰医院建立了我国第一家质子治疗中心，至2014年底已治疗1078例患者，上海质子重离子医院也于2014年开始治疗患者。

质子的物理学特点和技术发展,直线加速器产生的X线(光子)是现代放射治疗的最常用射线，其缺点在于肿瘤前的入射剂量过高而肿瘤后还有显著的剂量残留。与光子相比，质子经过组织时只有很低的入射剂量，然后其在很短的距离内(0.5～1cm)释放出大部分的剂量，即Bragg峰[4]，而在Bragg峰之后的组织则几乎没有剂量。鉴于这种物理特性，质子可以更好的保护靶区后的正常组织。多峰叠加可产生扩展的Bragg峰(Spread-Out Bragg Peak，SOBP)，以完整覆盖靶区。虽然SOBP的入射剂量会有所增高，但出射剂量仍可以保持很低。

大多数目前运行中的设备采用固定散射(Passive Scattering)技术生成治疗野。大多数发表的临床研究中也是采用该种技术。在这种技术条件下，已有初步临床证据显示质子治疗在儿童中枢神经系统(Central Nervous System，CNS)肿瘤、颅底肉瘤、眼球黑色素瘤、肝肿瘤和其它一些肿瘤中优于X线[5]。但是这种技术有一些缺陷，如射野较小，适形性较差，多野治疗时输出慢等。人工树脂补偿器可用于校正组织密度，定制铜模可使射野适形于靶区形状，但制备过程较为复杂。1996年，Paul Scherrer学院首次将点扫描(Spot Scanning)技术引入了质子治疗，该项技术中质子束扫描靶区不需要限光筒或补偿器，即可以进行调强质子治疗(Intensity-Modulated Proton Therapy，IMPT)[6]。直至2009年以后，逐渐有中心开展该项技术治疗复杂形状的肿瘤。光子放疗中的IMRT(Intensity-Modulated Radiotherapy)技术，与三维适形技术相比，能达到更高的肿瘤剂量并/或更好的保护正常组织。但是会有较大范围的正常组织受到低剂量照射。这也增加了另一种担忧，即随着时间的延长，可能会增加第二肿瘤或晚期并发症的发生风险，尤其是对于接受IMRT的儿童患者。而有关IMPT的研究显示，IMPT较常规质子放疗有着更优的剂量分布[7]。头颈部肿瘤的放疗往靶区大、形状复杂(包含原发肿瘤和颈部淋巴引流区)、邻近危及器官较多，是点扫描技术另一最具潜力的应用方向。在各质子中心，这种技术可能会越来越广泛的应用。

质子剂量用钴等效剂量描述(Cobalt Gray Equivalents, CGE)。CGE等于所测的质子物理剂量Gray值乘以相对生物效应(Relative Biological Effectiveness，RBE)因子。相对生物效应是一个比率，即光子射线达到特定效应所需剂量与所测射线达到同等效应需要的放射剂量之比，这个值基本已经实验确定，一项总结了多项体内外试验的综述认为较为合理的质子RBE值为1.1[8]，这个值也常被用于现有的临床治疗计划。

随着质子治疗中心的增多和费用的增加，其价值和重要性在医疗界尚有诸多争议。有意见认为应该用随机研究评价该项技术的实用性，而另一些意见则认为鉴于其物理学参数和预计的剂量学优势，已没有必要行随机研究，并且随机可能存在伦理问题(放疗晚期反应较敏感的年轻患者)。在美国的质子治疗中心，多数病例(60%以上)为前列腺癌，其应用价值也引起了较多争议[9]。而该项技术在其它各病种中的应用皆存在不同的物理、生物和临床挑战。

2质子治疗的临床进展

2.1原发性肝癌放疗是不可手术肝癌的另一种选择。由于正常肝组织的放射耐受性很差，光子放疗中的低剂量散射是放射诱导性肝损伤的显著影响因素。尤其肝癌患者常合并有肝硬化或病毒感染，更降低了其放射耐受性。日本的一些回顾性研究[10]和前瞻性非随机临床研究[11]显示，质子治疗肝癌有良好的较果。5年局部控制和5年总生存分别为86～88%和24～39%。总体毒性很低。其中一项II期研究中[10]，应用质子治疗无法手术或无法行其它局部治疗的肝癌，剂量给予76CGE/20f，其2年无局部进展生存可达96%，肿瘤直径<5cm，5～10cm和>10cm的局部制率分别为96%，84%和43%，而这部分患者的放射并发症发生率很低。对有门脉瘤栓的患者，很难进行手术或其它局部治疗，索拉非尼(Sorafenib)对无进展生存的延长效果有限，而质子治疗则显示出可改善患者的局部控制和生存率[12]。各质子中心治疗肝癌的方案有所不同，分割次数从小肿瘤的5次(Stereotactic Body Radiation Therapy，SBRT)到邻近肠管者的35次。总体上，多数中心给予10～20次，3.8～6.6 CGE/次，总剂量63～76 CGE。

2.2头颈部肿瘤多项剂量学研究显示质子治疗头颈部肿瘤具有剂量学优势。Resto等[13]回顾性分析了102例局部晚期鼻窦肿瘤患者，病理类型各异，接受单纯质子治疗或与光子混合治疗。其完全切除者的5年局部控制率和总生存率分别为95%和90%，部分切除者分别为82%和53%，单纯活检者分别为87%和49%。一项纳入86组观察性研究和8组临床前研究的荟萃分析显示，对于鼻旁和鼻窦肿瘤，质子治疗的5年局部控制率显著高于IMRT(88% vs. 66%,P=0.035)[14]。对于其它头颈部肿瘤，有限的数据表明，质子治疗的毒性趋于下降，而局控率和生存率与光子放疗的结果相当[14]。早期的回顾性研究中，分析了单纯质子或光子/质子混合治疗局部晚期头颈部肿瘤[15]，5年局控率可达84%。有研究显示，IMPT治疗头颈部肿瘤不仅可行且结果令人鼓舞。对于扁桃体、颊粘膜等单侧性病变，IMPT较IMRT可以显著低降对侧下颌、腮腺、口腔、脊髓和脑干的剂量[16]。而对于口咽癌和鼻咽癌IMPT可以显著降低非治疗区(脑、口腔、颌下腺或食管等)剂量[17]。近期的一项研究显示，口咽癌患者在同步放化疗期间需要鼻饲管营养支持的比例，IMRT为46%，IMPT者下降到19%[18]。剂量上，多数中心给予总剂量63～76CGE，26～35次，2.5～3 CGE/次，视交叉及脑干限制于50CGE以下。

2.3原发性肺癌无法手术的早期肺癌和III期肺癌为放射治疗的适应征，质子治疗的正常肺组织剂量较光子放疗有着显著降低。近期一项研究中[19]，56例I期NSCLC患者接受质子治疗，周围型病变给予66CGE/10f(32例)，中心型病变给予80CGE/25f(24例)。3年总生存、无进展生存和局控率分别为81.3%、73.4% 和96.0%。全组晚期2、3级放射性肺炎发生率分别为13.4%和1.5%，没有3级以上毒副反应发生。同步化放疗是III期肺癌的一线治疗，应用光子技术进行较高剂量照射带来了较多并发症却没并没有带来显著的生存获益[20]。而采用质子技术，即使将剂量从光子的63Gy提高到74 CGE，平均双肺V5、V10和V20也能得到显著降低[21]。一项应用质子治疗高剂量放疗联合同步化疗治疗III期NSCLC的II期研究中，放疗剂量给予74CGE，中位生存可达29.4个月，且没有严重的毒性发生[22]。近期一项小样本II期研究中，对15例III期NSCLC患者同样采用74CGE剂量联合同步化疗，得到了类似的结果，中位生存26.7个月，放射相关的急性肺炎1例(1级)，3级食管反应1例，皮肤反应2例[23]。

2.4左侧乳腺癌有报道显示既往接受过放疗的左侧乳腺癌患者，累患缺血性心脏病的风险增加，15年缺血性心脏病死亡率高于右侧(13.1% vs. 10.2%，P=0.02)，且冠脉事件风险与心脏所受平均剂量有关，心脏平均剂量每增加1Gy，冠脉事件风险增加7.4%，并至少持续20年[24]。因此对于术后接受光子放疗的左侧乳腺癌患者，如果内乳区淋巴链也包含在治疗野，如何降低心脏剂量是一个很大的挑战。有研究对光子、光子/电子线混合和质子进行了剂量学比较，结果显示质子对心、肺的保护性更好，心脏平均V20分别为12%、12.4%、1.6%，同侧肺平均V20分别为25.3%、21.7%、16.2%[25]。质子治疗也可用于左侧乳腺癌保乳术后患者，但对于大乳腺者，仍需要更好的固定方法以保持其体位及重复性。

2.5儿童肿瘤接受过放疗的儿童存活病例，在生长发育、组织晚反应、第二原发癌等方面的晚期不良反应发生风险较高[26]。哈佛大学一项回顾性研究总结行质子治疗的558例患者，并以SEER数据库(Surveillance, Epidemiology and End Results Database)中的558例接受光子放疗的患者作配对，显示质子治疗后有更低的第二原发癌发生率(4.2% vs. 7.5%; HR: 0.52;P=0.009)[27]。一组总结了86例儿童视网膜母细胞瘤患者的初步数据提示，质子治疗与光子放疗相比，有较低的10年累积放射相关并发症或野内第二原发肿瘤发生率(0% vs. 14%,P=0.015)[28]。一项回顾性研究中，70例儿童室管膜瘤患者接受质子治疗，中位随访46个月，达到了较高的3年局部控制率和生存率(分别为83%和95% )，很少患者出现生长激素水平下降(n=2)、中枢性甲状腺功能减退(n=1)或听力减退(n=2)[29]。儿童CNS肿瘤以外的研究，还包括其它软组织肉瘤，生殖细胞肿瘤，尤文肉瘤和纵隔何杰金淋巴瘤等[30]，皆一致显示，质子治疗的耐受性良好，局部控制率与光子放疗相当或更优。虽然计划比较研究和初步临床结果另人鼓舞，尚缺乏明确的支持质子优于光子的长期临床数据。需要更多的经过合理设计的研究和长期随访。

2.6脊索瘤和软骨肉瘤脊索瘤和软骨肉瘤的发生部位通常邻近重要的神经组织，如视通路、脑干或骶丛，放疗时难以达到根治剂量。Colli等较早的一项回顾性研究中，质子治疗脊索瘤患者的4年局控率显著高于光子(90.9% vs 19.4%)[31]。哈佛大学早期回顾分析了621例接受质子/光子混合放疗的患者数据，颅底脊索瘤的5年局部无复发生存和总生存率分别为73%和80%，颅底软骨肉瘤分别为98%和91%[32]。近年Paul Scherrer学院也报道了相似的结果，其采用IMPT，94%的患者5年内没有出现3或4级毒性[33]。对于接受或未接受挽救性手术的复发或进展期脊索瘤，行高剂量再程放疗，亦显示出了良好的2年局控率(85%)和总生存(80%)，晚期3或4级毒性发生率约19%[34]。而质子、光子放疗结果的差异，往往被广大切除、剂量爬坡和患者选择的偏倚所干扰，尚缺乏比较质了和光子放疗的随机研究数据。

2.7眼内黑色素瘤眼内黑色素瘤的治疗目标是保留眼和功能性视力并达到良好的肿瘤控制。在BC癌症中心的数据中，接受质子治疗的59例患者，5年局控率达91%(接受60 CGE的患者达到97%)，总体眼保留率为80%，中位随访63个月，5年的出血性青光眼发生率为31%，放射性视网膜病(74%)和视神经病变(64%)是常见的野内副反应[35]。该结果与光子SBRT的研究结果类似[36]，其中SBRT的出血性青光眼发生率为42%(中位随访37个月)，高于质子治疗[35]。近期一项回顾性研究中，73例质子治疗后复发的患者经再程放疗，与眼球摘除治疗相比并没有降低总生存[37]。

2.8中枢神经系统对于高级别胶质瘤，质子治疗的生存结果往往来自具有选择性的患者[38]，而在良性肿瘤方面，如动静脉畸形、脑(脊)膜瘤等，此类患者会长期生存，有较高的晚期反应发生风险(包括第二原发癌)，质子治疗则可能更具优势。一项研究中，给予59例高危(由于病灶较大或位于关键功能区)脑动静脉畸型患者16CGE/2分次的质子SRS(Proton Stereotactic Radiosurgery，PSRS)，完全闭塞的中位时间为62个月，5年实际总闭塞率较低(33%)[39]。另一项研究中，248例脑动静脉畸型患者(254例病变，23%位于深部)接受15CGE的单次PSRS，达到完全闭塞的中位时间为31个月，5年和10年的累积总闭塞率分别70%为91%，与光子SRS，包括伽马刀相比，疗效相当[40]。这些数据提示PSRS治疗脑动静脉畸型是安全的，但尚缺乏比较质子或光子的随机对照数据。有研究显示成人脑脊髓照射采用质子技术可以降低椎体剂量和减少急性胃肠、血液学毒性。一项研究中，40例成人髓母细胞瘤患者接受质子治疗(全脑脊髓照射30.6CGE，局部加量至54 CGE)，与光子放疗相比，很少出现治疗相关恶心、呕吐、体重下降和血液学毒性，而2年总生存率相似[41]。

2.9前列腺癌在PROG-9509随机研究中，393例临床局限期前列腺癌患者接受4野光子放疗(50.4 Gy)和质子(28.8 CGE)或光子(19.6 Gy)加量治疗[42]，高剂量降低了10年生化失败率(16.2% vs. 32.4%,P<0.0001)且没有增加3级或以上晚期泌尿系或直肠并发症。一项病例配对研究中，纳入了PROG-9509研究中的196例高剂量组患者，与203例接受近距离治疗的类似患者对比，有着相似的8年生化失败率(7.7% vs. 16.1%P=0.42)[43]。有回顾性研究分析了27,647例医疗保险受益者数据，显示质子治疗与IMRT相比，并没有降低治疗后12个月的毒性，患者却需要承担更高的费用($32,428 vs. $18,575)[44]。目前在前列腺的治疗方面，尚无明确的数据支持质子治疗优于IMRT。

3质子治疗的费用效益

虽然质子比光子有更好的剂量分布，由于设备建造和运行的费用较高，质子治疗整个疗程的平均所需费用是IMRT的2-3倍[45]，在中国这个比率可能更高。Goitein等[46]细致比较了IMPT和IMRT单次治疗的费用。作者估算质子治疗的费用是光子的2.4倍，但这种差异随着时间有所下降。建造费用和运行支出中，建造费用是差异的主要的因素。可以预计，随着更多的质子设备建成，在竞争、技术改进和费用回收等多种因素的作用下，建造费用将有所下降(预计可下降25%)。而随着设备维护经验的增多和治疗实施效率的提高，运行费用也可以得到下降。综合到一起，这些改进可将质子/光子费用的比率降至2.1。结合一些其它的改进，作者认为比率可降至1.7。如果主要支出由国家或慈善机构提构，比率将降至1.3甚至更低。有关质子治疗和光子治疗的费用效益对比引起了越来越多的关注，尤其是特殊部位的肿瘤，如左侧乳腺癌、头颈部肿瘤、儿童肿瘤和前列腺癌。Lundkvist等的研究显示[47]，儿童髓母细胞瘤患者和左侧乳腺癌患者行质子治疗可获得潜在的费用效益。虽然缺乏有关保健系统和社会支出的长期结果数据，作者认为对于部分选择性患者，质子治疗可以有良好的费用效益。对于左侧乳腺癌患者，质子治疗则降低了预期的缺血性心脏病、其它的心血管疾病和肺炎的风险。对于头颈部肿瘤，生存改善和牙科护理的费用也被计算在内。质子放疗在降低儿童肿瘤患者的远期并发症方面的优势也被业内广泛接受，小儿髓母细胞瘤研究的证据显示其主要获益于预期的生长激素缺乏和智商方面，不止是有更高的生活质量调整后的生存时间(Quality Adjusted Life Years，QALY)，而且费用更低[48]。对于前列腺的费用效益则争议较多。Lundkvist等和Konski等同样采用Markov模型，却得出了不同的结论[47, 49]。这种差异可能是由于分析采用的参数集不同，包括：不同的年龄(65岁 vs. 70岁)，不同的质子治疗技术(固定散射 vs. IMPT)，不同的增加费用($7953 vs. $32,765)，不同的结果评估(总体肿瘤死亡率下降20%，不良事件风险下降20%，生活质量改善7% vs. 10年无生化失败率提高10%，未影响生活质量)[45]。

4小结与展望

许多新技术，包括钴60、直线加速器、IMRT，都是在没有Ⅲ期RCT的情况下进入临床应用的[50]。对于质子治疗，情况仍然如此，进行对比质子和光子的随机研究在伦理方面是有争议的，因为光子放疗在肿瘤控制率上并没有进一步提高，但正常组织会接受更多的照射。若完全告知患者可能的风险，将导致其不愿意加入RCT研究。质子疗中/疗间的不确定性(来自患者的摆位、活动、照射和剂量累积)，尤其是运动靶区的点扫描，将限制其物理学优势的显现。由于缺乏比较质子和光子放疗的RCT结果，目前临床上多基于现有的前瞻性队列研究和回顾性研究的数据来权衡治疗方案。2012年，美国放射肿瘤学会(American Society for Radiation Oncology，ASTRO)新技术委员会报道了质子治疗眼黑素瘤和脊索瘤的获益以及儿童患者行颅脊髓照射的剂量学优势[5]。这组研究认为在儿童CNS方面，质子优子光子放疗；然而，单凭该组数据尚不足以得到肯定性结论，作者建议目前证据尚不足以推荐质子治疗应用于临床研究以外的头颈部、肺、胃肠和非CNS儿童肿瘤患者。

与美国应用质子治疗的主要为前列腺癌不同，我国发病率较高的的肿瘤为肺癌、肝癌，且由于人口众多，患有儿童肿瘤、头颈部肿瘤、神经系统肿瘤等的患者也很多，其潜在适合进行质子治疗的患者比例(除外前列腺癌)高于美国。应该鼓励开展更多的临床研究，以证实其在剂量学及正常组织保护方面的优势，明确在一部分疾病中是否可以转化成临床获益以改善患者的生存和生活质量。随着质子治疗技术的不断发展，尤其是治疗及计划系统，比如动态扫描和IMPT等，以及全球范围内越来越多的患者数据及前瞻性临床研究，我们有理由相信，质子治疗在技术及适应症方面可以得到不断优化，最终使患者得到最大受益。

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Developments of clinical application of proton beam radiotherapy

JI ZHE1, JIANG Yuliang1reviewingWANG Junjie1, YAN Xueqing2checking

(1.DepartmentofRadiotherapy,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China;2.InstituteofHeavyIonPhysics,PekingUniversity,Beijing100871,China)

【Abstract】The basic principle of radiation therapy is to increase the tumor dose as well as protect the normal tissues. Proton radiotherapy which is one of the most advanced radiotherapy technology, currently, can better consistent with this principle, and maybe more and more widely used. In physics, characteristic Bragg peak of proton beam can produce a better dose distribution than photon. Dosimetry comparison studies have proved the dosimetry advantage of proton. But as its costs of construction, operation and maintenance are relatively high, the economic burden of patients also increased subsequently. There are still a lot of controversy about the worth and value of proton therapy. Most of the existing clinical research including prostate cancer, liver cancer, lung cancer, head and neck cancer, central nervous system tumors, tumors in children, chordoma, chondrosarcoma, ocular melanoma and part of the benign tumors are retrospective study, which had the limited cases and lack of the long-term follow-up data. So far, the clear evidence that proton therapy can make patients get more benefit than photon therapy is insufficient, this also gives us a space for further exploration. As a radiation oncology physician, we should concern about the application and situation of this technology in the treatment of tumors. In this review, we summarizes some physical characteristics, clinical research progress, controversies and challenges about the proton radiotherapy, which provide the consideration for future research.

【Key words】Proton; Radiotherapy; Tumor

(收稿日期：2015-12-07； 编辑： 陈舟贵)

【中图分类号】R 815.2

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.04.036

通讯作者：王俊杰，E-mail：junjiewang_edu@sina.cn

基金项目：首都临床特色应用研究项目(Z151100004015171)