中医药预防和治疗伊立替康致延迟性腹泻的现代药理机制

闫　磊，肖　军，田　静，常春晓，胡文玉，林加茂，李　培

(山东省肿瘤医院，山东 济南 250117)



中医药预防和治疗伊立替康致延迟性腹泻的现代药理机制

闫磊，肖军，田静，常春晓，胡文玉，林加茂，李培

(山东省肿瘤医院，山东 济南 250117)

[关键词]伊立替康；延迟性腹泻；中医药；药理机制

伊立替康(irinotecan，CPT-11) 是半合成喜树碱类衍生物，能抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ(Topo-Ⅰ)的活性，引起DNA拓扑异构酶I双链断裂，抑制DNA的复制及转录过程，特异性地作用于细胞的S期，具有特异性抗肿瘤药物的特性[1]，广泛应用于以FOLFIRI(CPT-11/5-FU/CF)为主的结直肠术后辅助化疗及转移性结直肠癌一线治疗方案。此外，对胃癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌等肿瘤，CPT-11均具有一定疗效。然而，延迟性腹泻是其主要限制性毒性，在应用伊立替康的过程中，伊立替康可引起肠道内的水电解紊乱和黏膜分泌过多，这些原因可导致CPT-11引起迟发性腹泻的发生，并可导致化疗方案终止[2-3]。近年来，中草药和中药复方制剂在CPT-11致延迟性腹泻中疗效显著，证明中医药具有多途径、多靶点预防和治疗伊立替康致肠毒性的特性。本研究从机体内外因素、细胞及其细胞因子水平等多个层面，对近年来中医药干预CPT-11引起的肠毒性的有效药理机制进行探讨，阐述中医药对CPT-11引起的肠毒性的保护作用相关机制。

1抑制β-葡萄糖醛酸酶/环氧合酶途径，降低肠道SN-38的表达水平

研究表明，7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)在CPT-11导致迟发性腹泻的过程中起着重要的作用，SN-38作为其代谢产物可以在肝细胞微粒体内的UGT1A1催化作用下，转化为无活性的葡萄糖醛酸化SN-38(SN-38G)[4]。研究发现，β-葡萄糖醛酸酶存在于正常的肠道细菌中，在肠道中，肠道微生物菌群能够通过β-葡萄糖醛酸酶将无活性的SN-38G再次转化为有活性的SN-38，引起肠黏膜的广泛损害，导致延迟性腹泻发生[5-7]。因此，在肠道的微环境中，通过调节UGT1A1酶的活性、抑制肠道菌群，以及抑制β-葡萄糖醛酸酯酶活性等多个途径，可以达到预防和治疗CPT-11活性产物SN-38对肠黏膜的毒性的作用。Trifan等[8]研究表明，CPT-11诱导的大鼠延迟性腹泻模型中,环氧合酶-2(COX-2)存在高表达的现象,表明COX-2可能参与CPT-11诱导的延迟性腹泻的机制有关，通过抑制COX-2途径可以降低腹泻的程度和发生率。

半夏泻心汤源于汉代张仲景的《伤寒杂病论》，由半夏、黄芩、黄连、人参、干姜、大枣、炙甘草7味中药组成，具有辛开苦降、寒热并用、健脾和胃的功效，在临床中广泛应用于慢性胃肠疾病的治疗。Mori等[9]研究发现，半夏泻心汤可以显著降低CPT-11引起腹泻的等级以及Ⅲ或Ⅳ度评分腹泻的发生率，通过研究表明，黄芩苷作为该方剂中的有效成分，能够有效抑制肠道细菌中β-葡萄糖醛酸酶的活性，显著降低肠道中SN-38的生成，达到有效减少迟发性腹泻发生的作用。卢红阳等[10]则通过给予荷瘤鼠半夏泻心汤灌胃，尾静脉注射CPT-11连续4 d，观察瘤鼠每天腹泻情况，通过观察结肠和回肠组织病理学结构改变，检测结肠组织中COX-2表达水平以及血浆中SN-38浓度，结果表明，半夏泻心汤能够有效改善CPT-11致SCLC荷瘤鼠的腹泻等级，其作用与抑制结肠组织COX-2的表达以及显著降低SN-38在结肠组织中的浓度呈正相关。以上说明，半夏泻心汤作为调整胃肠系统的中药方剂，可以通过抑制胃肠道β-葡萄糖醛酸酶或环氧合酶等途径，降低CPT-11代谢产物SN-38的活性，起到了对肠黏膜的保护作用，减轻了CPT-11在化疗过程中引起的肠毒性的发生。

2通过调节CD4+和CD8+T淋巴细胞水平，维持肠黏膜免疫反应稳态

在肠道组织的免疫调节屏障中，由CD4+和CD8+T淋巴细胞分泌的细胞因子和趋化因子，在维持肠黏膜免疫反应稳态中起重要调节作用。化疗过程中应用CPT-11，通过直接损伤肠黏膜细胞和肠道菌群微环境两个方面，可诱导肠道上皮细胞CD4+和CD8+T淋巴细胞分泌调节紊乱，导致血浆IgA+浆细胞水平下降，共同促进了CPT-11致迟发性腹泻的发生。

生姜泻心汤出自《伤寒论》，由生姜、半夏、党参、黄芩、干姜、黄连、甘草、大枣组成，主治“伤寒汗出，解之后，胃中不和，心下痞硬，干噫食嗅”，是临床中治疗消化道疾病的常用方剂。据邓海燕等[11]报道，给予SD大鼠生姜泻心汤灌胃10 d后，连续尾静脉注射CPT-11 2 d，根据大鼠腹泻情况进行评分，通过免疫组织化学检测肠黏膜CD4+和CD8+T淋巴细胞及分泌型免疫球蛋白A(SIgA)的表达水平，研究表明，生姜泻心汤可通过上调大鼠肠黏膜CD4+和CD8+T淋巴细胞及SIgA的表达水平，维持肠黏膜免疫反应稳态的作用，说明生姜泻心汤用对CPT-11致迟发性腹泻有一定预防作用。

3通过调节促炎细胞因子/抗炎细胞因子表达，维护黏膜免疫屏障

研究发现，肠黏膜上皮细胞可分泌的因子可分为促炎性因子和抗炎性因子两大类。促炎性因子主要包括白细胞介素(IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 等,抗炎性因子包括如IL-7、IL-15、IL-10、转化生长因子-β(TGF-β)，调节免疫细胞功能和分泌型免疫球蛋白A(SIgA)的形成与分泌,维护黏膜免疫的屏障功能[12]。因此，细胞因子具有介导疾病的发生，保护肠黏膜功能完整性的双向调节作用。其中，在小肠陷窝细胞中发现的细胞因子IL-15，能促进小肠上皮细胞增生，维护CD8+T细胞在正常肠黏膜的增殖，促进SIgA分泌，修复化疗后肠黏膜损伤及促进肠黏膜上皮细胞增生的作用[13]。

3.1贯叶连翘又名圣约翰草(St.John’s wort，SJW)，为藤黄科植物贯叶连翘的全草，具有一定的止泻作用。Hu等[14]报道，给予大鼠伊立替康建立大鼠延迟性腹泻模型，同时给予口服SJW联合用药后，第5—11天可显著抑制促炎性因子TNF-α mRNA在肠道中的表达，抑制CPT-11引起的肠道上皮细胞凋亡，从而减轻对肠黏膜的毒性作用。

3.2黄芩汤源于张仲景《伤寒论》，由黄芩、白芍、大枣、甘草4种中药组成，主要用于“下利腹痛、身热、口苦或热痢腹痛、舌红、脉弦数”等病症。研究证实，PHY906作为黄芩汤的有效提取物，能够有效减轻CPT-11引起的肠毒性，同时具有提高CPT-11抗肿瘤治疗的作用[15]。PHY906，早期不能抑制CPT-11引起的肠黏膜DNA的损伤，但是在CPT-11治疗4 d后，PHY906能够通过肠道干细胞的修复和若干Wnt信号途径达到修复肠黏膜的内皮细胞，减少和抑制CPT-11引起的中性粒细胞/巨噬细胞浸润和促炎因子TNF-α在肠内的表达以及其血浆中的表达，达到治疗CPT-11引起的迟发性腹泻的作用，同时还发现，PHY906的分子化学结构具有潜在抑制NF-KB、COX-2、诱导NOS生成的作用。

3.3半夏泻心汤国外药理实验证明，半夏泻心汤可以有效促进血清细胞因子IL-15的表达，减少伊立替康引起的肠黏膜损伤的作用[16]。在国内研究中，王文明等[17]给予加味半夏泻心汤，由半夏、干姜、黄芩、党参、陈皮、白豆蔻、川朴、甘草等药物组成，在雄性小鼠腹腔注射伊立替康[75 mg/(kg·d)]溶解于4 mL生理盐水中,连续用药4 d，制备迟发性腹泻模型，注射伊立替康前1天，分别给予加味半夏泻心汤高、中、低剂量灌胃(1次/d)，连续用药7 d，根据腹泻状况评分进行评定，第8天检测大鼠血清IL-15的含量，同样研究发现，加味半夏泻心汤可能通过上调血清中抗炎因子IL-15达到抑制伊立替康迟发性腹泻的作用。

3.4参苓白术散来源于《太平惠民和剂局方》，由四君子汤加味而成，主治脾胃气虚挟湿，形体虚羸，四肢无力等病症，由四君子汤加莲子肉、砂仁、桔梗、白扁豆、薏苡仁、山药等药物组成。据报道，应用CPT-11尾静脉注射健康雄性SD大鼠，于造模前3 d开始，采用该方剂灌胃后，通过观察大鼠腹泻情况及对肠黏膜损伤程度进行评估，检测大鼠血清中IL-10、TNF-α、和IL-6的表达水平，发现参苓白术散灌胃后，大鼠迟发性腹泻发生率与肠黏膜损伤分级均显著降低，血清中细胞因子IL-6、TNF-α等表达均较低，而血清中IL-10水平显著提高[18]，表明参苓白术散能够调节大鼠肠黏膜的免疫功能，抑制促炎症因子反应，有效预防迟发性腹泻的发生。

正如《素问·阴阳应象大论篇》曰：“湿胜则濡泻”，《古今医鉴·泄泻》亦曰：“盖大肠为传导之官，脾胃为水谷之海，脾胃停滞，以致阑门清浊不分，发注于下，而为泄泻也。”祖国传统医学认为，脾虚湿盛是导致本病发生的关键因素。同时，根据脾虚湿盛的特点，脾失健运的病机，治疗应以运脾化湿为大法。由此可见，中医药在预防和治疗伊立替康所致迟发型腹泻起到了重要的作用，在研究中医药现代药理机制方面有了长足的发展，这些研究反映了中药治疗伊立替康致延迟性腹泻反应多途径和多靶点作用。通过大量临床和基础研究表明，中药单药或复方制剂能够改善伊立替康化疗后损伤胃肠道导致的迟发性反应，调节CPT-11化疗后肠黏膜的免疫功能稳态，有效调节促炎与抗炎细胞因子表达，提高肠黏膜免疫屏障功能，从机体内外因、多途径、多水平等方面起到肠黏膜屏障网络保护作用，显示出中医药在预防和治疗CPT-11对肠黏膜损伤不良反应方面具有显著的疗效，为祖国传统理论和现代药理研究相结合提供更为广阔的前景。

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[通信作者]肖军，E-mail：xiao13964039996@sina.com

[基金项目]山东省中医药科技发展计划项目(2013-213)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.21.043

[中图分类号]R442.2

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)21-2392-03

[收稿日期]2015-12-03