外源性胰岛素对2型糖尿病内皮功能影响的研究进展

赵永梅，李敬华，李　贺

(武警后勤学院附属医院，天津 300162)



综述

外源性胰岛素对2型糖尿病内皮功能影响的研究进展

赵永梅，李敬华，李贺

(武警后勤学院附属医院，天津 300162)

[关键词]糖尿病；胰岛素；高胰岛素血症；内皮功能

糖尿病是常见病、多发病，是严重威胁人类健康的世界性公共性问题。根据国际糖尿病联盟(IDF)统计，2011年全球糖尿病患者为3.7亿，预计到2030年糖尿病人数将达到6亿[1]。目前，中国糖尿病患病人群已达到1.427亿，其中2型糖尿病(T2DM)患者占90%以上，预计中国糖尿病人数在未来20年都将高居全球榜首。冠心病是导致糖尿病死亡的主要原因，而目前有学者指出动脉粥样硬化的发生及发展与高胰岛素血症密切相关。高胰岛素血症不仅与高血压、高血脂、冠心病相关，而且也是引起糖尿病血管病变及死亡的主要危险因素之一。

T2DM发病的病理基础是胰岛素抵抗与胰岛B细胞分泌功能缺陷。在T2DM的早期阶段，人体胰岛素敏感性低于正常水平，为胰岛素抵抗(IR)，此时，机体在胰岛素抵抗状态下，为了使人体血糖水平维持在正常范围，机体代偿性分泌大量胰岛素，使体内胰岛素水平高于正常范围，导致高胰岛素血症(hyperinsulinemia,HIS)，即内源性高胰岛素血症。HIS不仅在肥胖、高血脂、高血糖等代谢相关疾病的发病机制中起重要作用，还直接参与了AS的形成，从而增加了心、脑血管疾病的发生风险[2-3]。随着糖尿病病程的不断延长，胰岛B细胞功能的下降,内源性胰岛素分泌减少,口服降糖药物已不能满足患者降糖需要，越来越多的糖尿病患者更倾向于使用胰岛素降低血糖。研究发现，外源性胰岛素在改善胰岛素抵抗状态及胰岛B细胞功能，改善内皮氧化应激对血管的损伤同时[4]，患者可出现血浆胰岛素水平的升高，而C-肽水平并不高，即外源性HIS，尤以使用胰岛素剂量偏大者更为常见。有研究指出，外源性HIS是心血管的独立预测因素，患者血清胰岛素水平越高，动脉粥样硬化的风险就越大[5]。目前，国内外学者对于内源性HIS的研究颇多，而对于外源性HIS研究较少，因此本文将对外源性HIS研究现状及进展进行综述。

1外源性HIS与动脉硬化的关系

目前，流行病学及临床资料显示HIS与AS发生率成正相关，是高血脂、高血压、糖尿病血管病变及心脑血管疾病发生的潜在危险因素。临床观察和研究中发现，长期接受胰岛素治疗的T2DM患者颈动脉内膜中层厚度与对照组相比明显变厚，其内膜下泡沫细胞的数量也明显增多，可出现动脉斑块[6-7]。目前对于HIS促进AS的发生机制尚不完全清楚，可能在HIS情况下通过促进体内炎症、脂质代谢、血管平滑肌增殖等来增加动脉粥样硬化的风险[8]。

2HIS促进AS发生的可能机制

2.1外源性HIS对血管内皮细胞的影响

2.1.1NO对血管内皮细胞影响内皮细胞功能障碍及内皮细胞受损是心、脑血管及糖尿病血管病变发生的病理基础，是形成动脉粥样硬化的早期表现。在健康人体中血管内皮管壁表面覆盖的内皮细胞是保护血管的一道屏障，其可以激活、释放许多血管活性物质，如一氧化氮(NO)、内皮素(ET-1)、内皮依赖性血管收缩因子(EDCF)等。这些活性物质在维持血管张力、抑制血小板聚集、人体凝血纤溶系统平衡、降低内皮通透性及抑制血管平滑肌细胞的增生等多方面发挥重要作用[9]。内皮细胞无法释放具有血管舒张功能的NO是内皮细胞发生障碍的主要特点[10]。因此，内皮细胞NO的减少可能导致各种血管病变。而NO产生是受瓜氨酸-NO循环影响的，它是由3种酶所组成：精氨基琥珀酸合酶(AS)，精氨琥珀酸裂解酶(AL)，一氧化氮合酶(eNOS)。在相关研究中，生理性调节内皮NO的产生需要精氨酸循环作用[11]。目前已有文献报道，胰岛素可以作用于eNOS基因，从而影响其表达，使NO合成减少，诱发血管内皮细胞炎症，从而影响血管内皮功能[12]。

2.1.2IR对血管内皮细胞的影响IR也已经被公认为是血管病变的独立危险因素[13]。T2DM患者在胰岛素抵抗状态下，磷脂酰肌醇激酶信号通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、单磷酸腺苷活化蛋白激酶信号通路、高糖毒性均可通过多种机制导致血管内皮细胞损伤，最终导致动脉粥样硬化的发生[14-15]。梅询等[16]观察了一组注射胰岛素的T2DM血浆胰岛素水平，与对照组相比，注射组胰岛素水平明显偏高。因此减少胰岛素抵抗，解除高胰岛素血症状态，对于改善胰岛素代谢，避免HIS发生及降低T2DM并发生症风险意义重大。

2.2外源性HIS对血管炎症的影响AS是一种典型的慢性炎症反应，其发生发展是由于动脉管壁局部炎症平衡失调导致的，表现为各种炎症因子的过度表达及炎症细胞的活化。内皮功能发生紊乱时，除了eNOS催化血管内皮产生NO生成减少以外，血管内各种炎症因子表达增加，如可溶性细胞间黏附因子1(sICAM-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、转录因子NF-κB、C-反应蛋白等。sICAM-1是免疫球蛋白超级家族的一种，主要介导内皮细胞、单核细胞及中性粒细胞黏附。在炎症因子的刺激下，可以增加sICAM1的表达。而sICAM-1水平增高，不仅能诱导微血管收缩，造成该系统阻塞，诱发组织缺血及其损伤，而且可以使黏附于内皮细胞上的炎症因子相互激活，产生并释放血管活性物质，导致内皮损伤，引发血管病变。因此sICAM-1可以作为内皮细胞损伤的预测因子。近年来有研究指出，外源性胰岛素在一定条件下可以刺激内皮细胞sICAM-1增多，通过介导白细胞贴壁、滚动、黏附，从而促进组织、细胞炎症反应发生，参与AS发生与发展[17]。目前有国内学者通过复制外源性HIS动物模型，发现外源性HIS可以使sICAM-1水平增加，促进单核细胞与内皮细胞间的黏附，进而使其浸进入内皮细胞间隙，促进AS形成[18]。TNF-α是一种单核因子，主要是由巨噬细胞产生，对内皮细胞的直接毒性可以引起炎症反应，损伤血管内皮。外源性HIS可以增加TNF-α对血管的炎症反应，并且TNF-α能促进NF-κb转位，进而通过一系列的炎症反应增加AS的风险。而活化的NF-κb可以诱导细胞因子、生长因子等多种物质表达，通过一系列炎症机制，参与AS发生[19]。Madonn等[20]将脐静脉内皮细胞分别置于不同浓度的胰岛素中培养，发现在浓度较高胰岛素中培养其能增强TNF-α等炎症因子的有害作用，进而损伤血管。CRP的功能能通过调节转录因子核因子κB介导的炎性反应从而影响内皮功能[21]。王贺元等[22]研究证实，CRP可诱导TNF-α释放并激活核因子kb从而引起多种炎症相关基因的表达和炎性递质的释放，进而激活血管内皮细胞引起血管内皮功能紊乱，引起AS。

2.3外源性HIS对血管平滑肌增殖的影响血管平滑肌细胞是构成血管壁组织结构及维持血管张力的主要成分之一，其结构或功能的改变是导致动脉粥样硬化、高血压及多种心血管疾病的病理基础。而胰岛素作为一种促细胞生长因子，可以刺激血管平滑肌细胞增殖，促进脂肪组织脂肪的合成作用[23]。丁怡等[24]取健康成年大鼠主动脉，采用一定方法培养血管平滑肌细胞，再放入加有胰岛素的培养基培养一段时间，与对照组相比，胰岛素组中血管平滑肌细胞数目显著大于对照组。说明高胰岛素血症可以使血管平滑肌细胞增殖，促进动脉损伤。此外，HIS可以诱导胞膜上FAT/CD36，使体内脂肪增多，而血脂异常是AS形成的主要因素之一，因此HIS与脂代谢密切相关，最终导致AS的发生发展[25]。

3展望

胰岛素是目前主要的降糖药物之一，不仅能降低血糖，而且还能降低血管动脉粥样硬化及其并发症的风险，对人类贡献很大。但是，随着胰岛素长期及大量使用，出现HIS的现象逐年增多,虽目前已有细胞及动物实验研究表明，过多的胰岛素会加重血管内皮损伤，但对于人体内堆积的大量胰岛素是否会促进或加重AS的发生，以及导致AS发生是否是通过损伤血管内皮细胞、炎症及其血管平滑肌增殖等机制而实现，应值得重视。因此需要用新的态度来看待HIS。使用胰岛素治疗时，除了关注患者血糖变化外，同时应需要关注的是其对心血管造成的影响。

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[收稿日期]2015-10-10

[中图分类号]R587.1

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)04-0448-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.04.039

[基金项目]天津市卫生局科技基金项目(2013KZ131)

[通信作者]李敬华，E-mail：lijingh1020@163.com