23例郎格汉斯组织细胞增生症临床病理分析

周珏，乐嘉祖，黄春鑫，陈洁，王海萍

23例郎格汉斯组织细胞增生症临床病理分析

周珏，乐嘉祖，黄春鑫，陈洁，王海萍

目的探讨郎格汉斯组织细胞增生症的病理诊断及临床预后。方法复习23例郎格汉斯组织细胞增生症的临床资料并进行随访，采用免疫组织化学SP法进行免疫表型检测，选用的抗体包括CD1a、CD68、S-100、Vim、CK（pan）、CD45、CD3、CD20、Ki-67等。结果23例患者中男11例，女12例；中位年龄32岁；单一病灶19例，多灶、单一系统2例，多灶、多器官2例；最常见临床表现为病灶受累处局限性疼痛为主。本组病例免疫组化检测23例均恒定表达CD1a、S-100，15例获随访资料，14例存活，1例病情恶化死亡，生存时间为15个月。结论郎格汉斯组织细胞增生症是一种少见的单系统或多系统疾病，确诊必须依靠临床资料、组织病理学、免疫组织化学及超微病理。

郎格汉斯；免疫表型；诊断；预后

郎格汉斯组织细胞增生症（LCH）是郎格汉斯细胞的肿瘤性增生，包括3种主要综合征［1］，相互之间有部分重叠。孤立性嗜酸性粒细胞肉芽肿：占大多数，只有单一病灶，通常累及骨（头骨、股骨、盆骨、肋骨等），淋巴结、皮肤或肺的累及少见；Hand-Schuller-Christian病：为多灶的、单一系统疾病，在一种系统器官内累及多个部位，大多数是骨组织；Letter-er-Siwe病：为多灶、多器官的疾病，多个系统器官可被累及，包括骨、皮肤、肝、脾和淋巴结。该病较为少见，现将经手术治疗和病理证实的23例LCH进行回顾性分析并结合文献总结。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2011年8月至2015年12月宁波市临床病理诊断中心诊断的23例LCH患者，男11例、女12例；年龄1个月至59岁，平均（32±10）岁；单一病灶19例，多灶、单一系统2例，多灶、多器官2例；其中发病部位累及骨20例，颈部淋巴结2例，皮肤1例，软组织1例；23例病例中临床发现骨、淋巴结等占位性或溶骨性病变21例，其中1例伴发突眼症状，1例伴发肝、脾、淋巴结肿大及全血细胞的减少；1例发现皮肤溃疡，1例发现胸壁肿块，均行手术切除（挖除）或活检。

1.2 方法手术标本经10%中性甲醛固定液固定，常规取材（骨组织先行脱钙），石蜡包埋，4 m切片，HE染色。复诊23例所有病理切片，免疫组化采用Envision二步法，VETANA机染，选用的抗体为CD1a、CD68、S-100、Vim、CK（pan）、CD45、CD3、CD20、Ki-67等（各抗体均按要求稀释浓度比例）。所选试剂购自福州迈新生物技术开发有限公司（CD45、CD3、CD20、S100、Ki-67）和北京中杉生物技术开发有限公司［CD1a、CD68、Vim、CK（pan）］，并严格按照试剂说明书进行操作。染色结果判断：细胞质、细胞膜、细胞核等出现棕黄色反应为阳性，Ki-67按阳性细胞的百分比计数。

2 结果

2.1 临床表现及治疗23例中＜32岁11例（47.8%），＞32岁12例（52.2%），病程1～22个月，发病部位累及骨20例，累及颈部淋巴结2例，皮肤1例，软组织1例；临床症状病变部位疼痛15例，影像学发现骨、淋巴结等占位性或溶骨性病变4例，其中1例伴发突眼、尿崩症等症状，1例伴发伴发肝、脾淋巴结肿大及全血细胞的减少，骨折2例，皮肤溃疡1例，胸壁肿块1例。治疗：23例中14例行肿块切除（挖除）术，5例行肿块切除术+术后放疗，3例行肿块切除术+术后放化疗，1例行皮肤活检术。23例中15例获随访资料，随访3～24个月，14例存活，1例病情恶化死亡，生存时间为15个月。

2.2 病理改变23例中22例为肿块切除（挖除）标本，1例为外阴皮肤活检标本；6例行术中冰冻检查。肿块大小（肿块切除或搔刮碎组织体积）从1.0 cm×0.5 cm×0.5 cm～7.0 cm×4.0 cm×2.0 cm，肉眼观为骨隆起性质硬肿块或灰红灰白含骨质碎组织，淋巴结为直径0.8～2.0 cm结节状物，胸壁为附有少量脂肪的不规则肿物，大小2.0 cm×1.0 cm×1.0 cm，外阴皮肤为梭形皮肤活检标本，冰冻检查3例诊断为嗜酸性肉芽肿，2例诊断为化脓性炎症，1例则给出倾向性诊断意见，可见术中冰冻对少见病种的诊断仍有所欠缺，准确性有待提高。常规镜下均可见郎格汉斯组织细胞过度增生，弥漫或灶状分布，组织学特征为细胞具有核沟、折叠、凹陷或分叶状，染色质细腻，核仁不清，核膜薄（封四彩图7～8）。胞质轻度嗜酸性，电镜下可见棒状或网球拍样的Birbeck颗粒，23例均诊断为LCH，其中2例为单系统多部位（Hand-Schuller-Christian病），2例为多系统多部位（Letter-er-Siwe病），其余均为单部位（孤立性嗜酸性粒细胞肉芽肿）。

2.3 免疫组化23例病例均恒定表达CD1a、S-100（封四彩图9～10），20例表达Vim，其中5例弱表达，18例表达CD68，12例表达CD45，不表达CD3、CD20、CK（pan），Ki-67表达指数5%～20%。

3 讨论

LCH是Langerhans细胞的局限性或系统性克隆性增生［2］，主要发生于儿童和年轻人，但任何年龄均可累及，男性多发，男女比率为3.7:1，发病率为0.2～0.5/10万，骨和皮肤为其好发部位［3］。本组病例＜20岁患者8例，占34.8%（8/23），累及骨的病例为20例，占87%（20/23），患者分为单系统疾病（单部位或多部位）以及多系统疾病。出现单灶性病变多为小儿或成人，表现为累及骨干的溶骨性病变，多灶性单一系统累及的多为幼童，呈现多灶骨破坏性病变，常并发周围软组织肿块或累及头骨，可伴发突眼症、尿崩症和牙齿脱落。多灶、多系统病变多发生于婴儿，表现为发热、皮损、肝、脾、淋巴结肿大、骨的病变等。

本组病例有2例为多灶性单一系统病变，年龄分别为4、5岁，累及部位分别为顶骨、额骨、胫骨以及额骨、下颌骨，其中一例伴有突眼症状；2例为多灶性多系统病变，年龄分别为1个月、1岁，累及部位分别为软组织及额骨，淋巴结及顶骨，后者同时伴有发热及肝脾肿大，全血细胞减少。临床症状多以病灶受累处局限性疼痛为主，病因未明，有一些特殊但未证实的病毒感染因素，包括人类疱疹病毒6、EBV、巨细胞病毒或人类免疫缺陷病毒等［4］。但近年来某些病例分子学研究证实LCH为单克隆增生性疾病，且多数LCH患者存在体细胞BRAF基因突变［5］。但另一些病例则不然，尤其是局限于肺的病变常为非克隆性［6］。影像学CT或MRI表现为骨的实质占位性或溶骨性病损，组织学特征为增生的Langerhans细胞及数量不等的嗜酸粒细胞、组织细胞（包括多核巨细胞）、中性粒细胞和小淋巴细胞增生，而Langerhans细胞镜下形态极富特征，表现为长形或不规则形核，伴有明显的核沟、折叠、凹陷，其胞浆丰富，嗜酸性，大部分为单核，偶可含多个核，晚期病变见Langerhans细胞稀疏，常出现严重的纤维化。如果核出现明显的恶性的细胞学特征，则应考虑为Langerhans细胞肉瘤。

LCH病变累及淋巴结时常最先出现在窦内，表现为窦的扩张，窦内Langerhans细胞浸润，并混有不同数量的嗜酸粒细胞，坏死灶常见，继而出现在副皮质区。Langerhans细胞增生症也与恶性淋巴瘤有一定相关性［7］，可发生在淋巴瘤、白血病之前或之后，也可伴发，当Langerhans细胞增生症与恶性淋巴瘤伴发时，经常小灶出现在淋巴瘤内或瘤旁。与LCH有关的淋巴瘤大部分为经典型霍奇金淋巴瘤，少数为滤泡性淋巴瘤。超微结构可见特征性的具有诊断意义的胞质内Birbeck颗粒，Birbeck颗粒呈特殊的网球拍样或拉链型结构形态，长200～400 nm，宽度为33 nm。早期病变中通常有大量的Birbeck颗粒，所有病变中出现的概率则为1%～75%。肿瘤性的Langerhans细胞与正常的Langerhans细胞免疫表型相似，恒定表达CD1a、S-100［8］，表达Vim、HLA-DR、花生凝集素和胎盘碱性磷酸酶，CD45、CD68及溶菌酶弱表达或表达不定，不表达B细胞和T细胞抗原，上皮标记阴性，Ki-67表达指数通常为2%～25%。Langerin（CD207）是近期发现的Langerhans细胞增生症的限定性标记物［9］，比CD1a更具特异性，染色定位于细胞膜及细胞浆，因国内试剂公司尚无此标记物提供，本组病例未进行此标记的测定，有待日后进一步总结研究。

LCH的鉴别诊断广泛，包括Rosai-Dorfman病、Kimura病、寄生虫感染、猫抓病、皮病性淋巴结病、Erdheim-Chester病以及某些恶性淋巴瘤，通常通过特异性的免疫表型及电镜表现可以鉴别。临床治疗局部单发病灶以手术治疗为主，部分辅以小剂量局部放疗，而病变广泛或不能手术者，可采用单一或联合药物治疗，糖皮质激素是有化疗指征的所有LCH患者的一线治疗药物［10］。LCH的预后与发病年龄、受累器官多少及受累程度及治疗反应有关，与显微镜下细胞学特征或DNA倍性等无直接关系［11］。现多采用Lavin-Osband分级法评分，年龄≤2岁为1分，受累器官≥4个为1分，器官功能受损为1分；Ⅰ级为0分，Ⅱ级为1分，Ⅲ级为2分，Ⅳ级为3分，分值越大，预后越差［12］。本组1例病死病例按照Lavin-Osband分级法评分为2分（年龄≤2岁，器官功能受损）。临床如多个内脏累及却无骨的受累者预后较差，而多个骨受累但无内脏累及则预后较好。10%的患者可由单一病灶进展为多系统疾病，单一病灶的患者总生存率＞95%，而出现2个及以上器官的累及时则总生存率下降至75%以下。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.03.061

R365

A

1671-0800（2016）03-0397-03

2015-11-10

（本文编辑：陈志翔）

315020宁波，宁波市临床病理诊断中心

周珏，Email：139574101 39@163.com