雄激素与女性生殖老化的关系

田东梅综述，朱明辉审校（成都中医药大学第二临床医学院，四川成都610037）

雄激素与女性生殖老化的关系

田东梅综述，朱明辉审校（成都中医药大学第二临床医学院，四川成都610037）

雄激素类；生殖技术；受精，体外；综述

辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）能否成功的关键在于获卵数、卵子质量和优质胚胎数。由于生殖老化导致卵泡数量急剧下降，且易出现卵子细胞核异常（包括纺锤体异常和非整倍体异常），颗粒细胞增殖率下降，凋亡率升高，黄素化颗粒细胞经培养后产生的激素水平也急剧下降，在临床中通过加大促性腺激素的用量，仍然获卵较少，卵子质量下降，可供移植的胚胎较少，胚胎着床率及临床妊娠率降低，流产率升高，分娩率下降。通过提高卵巢局部雄激素水平，从而改善生殖老化状态，对提高ART成功率具有重要意义。

1　雄激素对卵泡发育的影响

雄激素在体内主要由肾上腺及卵巢分泌［1-2］，主要通过胆固醇在相关酶作用下转化而成。雄激素是十九碳类固醇激素包括雄烯二酮、睾酮和雄酮。女性主要的雄激素产脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）者为睾酮和雄烯二酮的前体，20%产生于卵巢，50%产生于肾上腺，30%在血液中由硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）转变而来。在细胞内睾酮以原形或经5α还原酶还原为雄烯二酮后与受体结合而发挥生理效应。因DHEAS不能穿透细胞膜，所以，细胞内储存着DHEAS。同时在肝外组织，雄激素作为雌激素的合成前体，在不同组织通过芳香化酶的作用合成雌激素。

卵泡生长、发育受内分泌、旁分泌和自分泌等因素的严格调控，雄激素对卵泡发育犹如一把双刃剑，其作用是双向的。低剂量雄激素可促进卵泡启动、募集，使更多卵泡从储备池进入生长发育池。如雄激素水平过高则具有相反的作用，在一些高雄激素疾病，如多囊卵巢综合征（polycystic ovaian syndrome，PCOS）中过高的雄激素会抑制卵泡选择性生长，诱导卵泡发生凋亡和闭锁，最终导致排卵功能障碍。然而雄激素影响卵泡发育的机制，至今尚无定论。

1.1雄激素对早期发育阶段卵泡的影响目前，有研究发现，啮齿类动物和灵长类动物的雄激素受体（androgen receptor，AR）mRNA和蛋白在未成熟卵泡及窦状卵泡的卵巢中表达水平最高。在卵泡成熟后AR mRNA和蛋白表达水平下降，提示雄激素尤其在卵泡成熟早期是最重要的。AR主要在颗粒细胞中表达，雄激素通过与AR结合，在卵泡生长、发育早期阶段发挥重要作用。AR作为配体激活的转录因子，将雄激素信号转移至细胞核调节基因表达，抑制细胞凋亡从而刺激早期卵泡的募集及生长、发育，抑制卵泡闭锁。Walters等［3］建立了雌性小鼠颗粒细胞AR敲除模型，该模型未出现小鼠所有卵泡的耗竭，但增加了卵泡闭锁。在该模型中卵丘细胞扩散明显下降，差异有统计学意义（P＜0.01），卵母细胞质量也下降。与同年龄段野生型小鼠比较，该模型小鼠发情周期明显延长，差异有统计学意义（P＜0.05）。故在早期卵泡发育中雄激素及AR具有重要作用。有研究表明，补充雄激素可上调AR表达［4-5］。相关临床研究表明，雄激素可降低因年龄造成的非整倍体变异，故推测雄激素可影响卵子质量。在卵泡成熟早期，雄激素的产生可促进卵泡从休眠到生长池的过度。一般情况下雄激素可在早期阶段促进卵泡生长。但在体外条件下高水平雄激素也会产生对卵泡发育不利的影响。体外小鼠腔前卵泡暴露于10-5M雄激素将诱导颗粒细胞过早黄素化，也明显减少了卵泡生长和存活［6］。

1.2雄激素增加颗粒细胞尿促卵泡素受体（folicle stimulating hormone recepter，FSHR）促进卵泡发育AR位于颗粒细胞上，在窦前卵泡和窦状卵泡阶段发挥重要作用［7］。Nielsen等［8］研究发现，颗粒细胞中AR mRNA及卵泡液中雄烯二酮和睾酮水平与颗粒细胞中FSHR mRNA、黄体生成素受体mRNA、芳香化酶、抗苗勒管激素受体Ⅱ，卵泡液中抗苗勒管激素、抑制素B、孕激素、雌激素等有关。颗粒细胞中AR mRNA和雄激素与FSHR mRNA呈显著正相关。Cheng等［9］发现，用睾酮处理灵长类动物卵巢组织后FSHR mRNA表达升高，表明增加雄激素水平可使颗粒细胞中FSHR表达增加，使颗粒细胞对尿促卵泡素（folicle stimulating hormone，FSH）的敏感性增加，故雄激素可协同FSH促进卵泡发育。短期雄激素暴露促进卵泡颗粒细胞FSHR的表达，FSH诱导环磷酰胺的形成，从而促进卵泡发育。

1.3雄激素促进胰岛素样生长因子-1（insulinlike growth factor-1，IGF-1）的分泌雄激素促进血液中胰岛素及IGF-1的分泌及其受体的表达，AR的激活也增加IGF-1及其受体基因的表达［10］。IGF-1可与FSH产生协同作用，从而促进卵泡的生长、发育。DHEA可提高卵泡内IGF-1水平，且该作用与体内生长激素水平的变化无关［11］。在不孕症的治疗中通过促排卵可获得的窦状卵泡数部分取决于卵巢局部的睾酮、IGF-1及胰岛素的作用，故雄激素引起IGF-1分泌增多，进而促进卵泡发育。

1.4不同水平雄激素对雌激素合成的影响根据两细胞/两性腺学说，雄激素为雌激素的前提物质，卵泡期雌二醇主要靠Δ5途径合成，在卵泡内膜细胞中合成的睾酮，进入颗粒细胞中，经芳香化酶的作用转化为雌二醇。Foong等［12］认为，低水平雄激素促进芳香化酶活性，从而产生雌激素；过高水平雄激素抑制芳香化酶活性，当卵泡局部雄激素增高达到一定水平可导致卵泡闭锁。可能也是PCOS患者排卵障碍的原因之一。以上因素均影响了卵泡的生长、发育，雄激素参与了窦前及窦状卵泡的发育，主要针对卵泡的募集，对卵泡发育后期的作用尚需进一步研究。雄激素可协同FSH起到促进卵泡发育的作用，由于PCOS患者生育年龄可延长至50岁，可见卵母细胞质量在相对老年的女性体内尚未衰老。目前，一种新的观念认为，卵巢的老化始于卵巢微环境的衰老，而非卵子本身。由于微环境的老化，卵母细胞通过与其进行信号传导及物质交换等导致卵泡发育障碍或减数分裂时发生染色体分离障碍［13］。通过改变衰老的卵巢内微环境可提高妊娠结局。最近有研究探讨了无刺激周期的低反应患者排卵前卵泡液中的激素环境，结果证明，低反应组患者黄体生成素与雄激素水平与对照组无差异，也提出了雄激素影响早期阶段卵泡发育，而对窦状卵泡中卵母细胞的质量无明显影响，因此，提高雄激素水平不是针对一个周期，而应该是改善卵巢内微环境的一个长期过程［14］。卵巢的衰老体现在雄激素分泌的减少［15］，雄激素减少影响卵泡募集的同时可能也影响了卵子质量。

2　睾酮与子宫内膜的关系

AR广泛存在于女性生殖系统，主要通过旁分泌途径作用于子宫内膜，在雌激素作用下子宫内膜不断增厚，雄激素则对子宫内膜的增殖具有抑制作用。有研究证明，子宫内膜中睾酮水平较血清水平高。而妊娠女性着床期血清睾酮水平较未妊娠者高。体外受精（in vitro fertilization，IVF）周期中移植后14 d血清睾酮水平也明显升高［16-17］。表明睾酮在内膜分化过程中发挥着某种生理作用。睾酮与黄体酮一样在鼠的蜕膜反应中发挥重要作用。但雄激素水平过高可能直接损伤子宫内膜而引起不孕，因为子宫内膜中并无芳香化酶的表达，因此，可能并不是通过转化为雌激素而发挥作用的。

3　雄激素对乳腺的影响

刘等［18］研究表明，雄激素对正常乳腺生长、发育也许存在着某种平衡作用：低水平雄激素促进乳腺生长、发育；高水平雄激素抑制乳腺导管分支的形成。对AR的表达也存在着某种调节作用。在雄激素不敏感的个体，乳腺体积常大于平均水平。表明在完全缺乏雄激素的抑制作用后中等水平的雌二醇就能刺激乳腺明显生长。在缺失AR的个体中，黄体酮水平较低，表明乳腺体积并不绝对地依赖黄体酮的刺激。雄激素对乳腺生长的抗雌激素作用是其用于治疗乳腺纤维囊性疾病的基础。有研究表明，AR与乳腺肿瘤的发生密切相关［19］。

4　雄激素对免疫的影响

卵巢组织中DHEA诱导的高雄激素血症增加了T淋巴细胞，通过减少辅助性T细胞的表型（CD4+）改性、降低抑制性/细胞毒性T细胞（CD8+）。有研究表明，雄激素和糖皮质激素一样可显著改善自身免疫性卵巢早衰小鼠的病情［20］。因此推测，DHEA能通过抑制卵巢内自身免疫反应从而改善卵巢储备功能。

5　雄激素与卵巢低反应

随着年龄增加，卵巢功能逐渐减退，且目前年轻的非预期卵巢低反应患者增多。雄激素制剂越来越多地用于临床，目前主要应用为通过补充雄激素改善卵巢储备低下患者的卵巢反应。2010年Wiser等［21］首先成功完成了一项小规模的前瞻性随机对照试验，结果表明，应用雄激素制剂后胚胎质量明显提高。2012年Bosdou等［22］对有关雄激素及雄激素调节剂在卵巢低反应患者中的应用进行了系统评价及meta分析，结果表明，在IVF卵巢低反应患者中经皮睾酮预处理可提高临床妊娠率和活产率。国内学者通过研究DHEA预处理卵巢低反应患者后得出能改善IVF结局的结论［23-24］。

综上所述，随年龄增加、卵巢储备功能下降，卵巢低反应者增多，特别是卵泡雌激素正常的低反应者增多，如何判断卵巢的实际年龄、如何改善这种状态、增加ART成功率是目前面临的问题。随着睾酮用于临床，将面临更多的问题需要解决。许多基础研究证明了雄激素对卵泡发育的早期阶段具有明显作用，但雄激素是否对晚期窦状卵泡有影响、对优势卵泡的选择有影响、对卵子质量有影响、对后代有影响，以及是否具有影响线粒体的功能、具有抗衰老的功能、应用雄激素后血清及卵泡液中各种激素水平有无变化、雄激素制剂的安全“治疗窗”及不良反应等均尚需进一步研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.17.025

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1009-5519（2016）17-2692-03

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