冠状动脉临界病变的评价及治疗

申倩南　综述　刘俊　审校

(大连医科大学附属第一医院心血管内科，辽宁 大连116000)



冠状动脉临界病变的评价及治疗

申倩南综述刘俊审校

(大连医科大学附属第一医院心血管内科，辽宁 大连116000)

【摘要】冠状动脉临界病变指的是冠状动脉造影显示冠状动脉的狭窄程度为30%～69%，在临床上临界病变的发生率远高于显著病变，大约为其20倍；另外,部分临界病变是导致急性冠状动脉综合征的罪犯血管，故判断和评估其功能对决策治疗有重要的临床意义。虽然冠状动脉造影仍为诊断冠心病的金标准，然而冠状动脉造影只是对狭窄血管进行解剖性评价，不能对病变处进行病理生理及功能性评价。目前对冠状动脉临界病变的主要检查方法有：负荷超声心动图、多层螺旋CT、CT血管造影确定血流储备分数、放射性核素心肌灌注显像和心脏核磁共振等，这些都为无创性检测手段，冠状动脉血流储备、血流储备分数、光学相干断层扫描技术、血管内超声等有创性检测手段也受到广泛关注。现就冠状动脉临界病变的无创及有创性评价以及治疗做一综述。

【关键词】无创性检查；血流储备；血流储备分数；血管内超声；光学相干断层扫描技术

1引言

冠状动脉粥样硬化性心脏病是由于冠状动脉粥样硬化所致使管腔狭窄或闭塞，和/或冠状动脉痉挛而引起心肌缺血、缺氧甚至坏死的心脏疾病，简称冠心病，也被称为缺血性心脏病。多年以来，冠心病的发病机制一直被认为是冠状动脉狭窄所致，然而最近研究表明，缺血性心脏病的发病机制有很多，除了斑块致冠状动脉狭窄外，尚有其他因素：如自发的血栓形成、炎症、微血管功能异常、内皮功能异常和斑块里的血管新生等[1]。冠状动脉临界病变指的是冠状动脉造影显示冠状动脉的狭窄程度为30%～69%[2]。临界病变仅是根据冠状动脉造影下冠状动脉的狭窄程度予以定义,不能有效地判断狭窄处病变的病理生理变化, 不能完整地提供粥样斑块的性质、内皮功能、组织学形态特征、病理组成以及对心肌功能影响等信息[3]，即冠状动脉造影仅对狭窄部位进行影像学评价，而狭窄对远端血流产生的影响(功能评价)却很难进行评价，并不能客观地反映心肌缺血；而且，部分临界病变是导致急性冠状动脉综合征的罪犯血管，故判断和评估其功能对决策治疗有重要的临床意义。

关于冠状动脉临界病变的检查，应结合患者的病史、临床表现(包括症状及体征)及相关血液检查等临床客观证据，结合发病时的心电图、动态心电图(能检测出无症状性心肌缺血)、心脏彩超等评估，如病情允许，进一步行负荷试验，包括运动平板实验、负荷超声、运动核素等相关检查，对有无心肌缺血发作及可能相关的病变血管进行初步评估，这些对于临床医生都为最基础的且为无创性的，能对冠心病进行初步筛查，如条件允许，可进一步完善相关无创或有创性检查。无创性检查包括负荷超声心动图(SE)、多层螺旋CT(MSCT)、CT血管造影确定血流储备分数(FFRCT)、放射性核素心肌灌注显像(MPI)、心脏核磁共振(CMR)等；有创性检查包括冠状动脉血流储备(CFR)、血流储备分数(FFR)、血管内超声(IVUS)、光学相干断层扫描技术(OCT)等。现对冠状动脉临界病变的评价及治疗做一综述。

2无创性检查

2.1SE

SE是将二维超声和运动负荷或药物负荷联合应用的一项检查，两种方式分别为运动负荷(活动平板、直立或仰卧蹬车)和药物负荷(肾上腺素兴奋试验或血管扩张药)，其优点为便宜、设备可移动，且无放射性，对于怀疑有冠心病的患者，SE可诱导心肌缺血，SE发现心肌缺血的标志为基础状态下收缩功能正常的室壁出现收缩功能减低，或原有的室壁运动异常加重，由于室壁运动异常的出现早于胸痛和心电图改变，因此超声心动图较常规的心电图运动平板试验敏感性高。除此之外，SE能发现受累心肌的范围、室壁收缩减低的持续时间等,随着新技术的发展，经胸多普勒超声心动图可检测左前降支冠状动脉血流，将室壁运动及前降支冠状动脉血流联合进行分析对于冠状动脉缺血的诊断具有重大意义[4]。

然而SE具有局限性，受检查者主观因素及技术水平的影响，由于传统SE需从左心室多个平面进行观察，因此如不能在关键且短暂的负荷峰值状态下获取有意义信息，则为检查失败。与二维超声心动图(2D-SE)不同，三维超声心动图(3D-SE)克服了2D-SE的缺点，3D-SE能同时获得多个平面的影响，对操作水平要求低，为检查者提供长时间去分析，因此相信随着技术的发展，3D-SE会逐渐被临床广泛应用[5]。

2.2MSCT

用于心脏成像的MSCT，特别是64排MSCT出现后被广泛应用，通过新的图像重建与心电门控技术，MSCT的时间分辨力逐步提升，明显减低了心脏运动的伪影，冠状动脉CT扫描可适用的心率范围逐步扩大，扫描时间更短，对具有临床意义的狭窄(50%)诊断的敏感度和特异度分别为99%和89%，且具有较高的阴性预测值，由于冠状动脉血管具有丰富的侧支循环，因此能显示闭塞血管的长度；另外，MSCT可显示冠状动脉粥样硬化是否有钙化，从而对斑块的稳定性进行初步评估，基本满足冠心病初步诊断及介入治疗筛选的需要。然而其具有一定的局限性，如具有一定辐射性，且对碘造影剂过敏者为禁忌[6]。

目前的做法是在有创性冠状动脉造影的过程中评估FFR以确定狭窄处冠状动脉血管是否导致缺血，FFRCT是指在CT扫描的基础上加用CT血流储备分数，从而能够无创地评估病变是否可以导致缺血等生理后果，DISCOVER-FLOW研究显示，与FFR相比较，FFRCT的准确性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为84.3%、87.9%、82.2%、73.9%和92.2%[7]。DeFACTO研究共纳入252例患者，其中有407支病变血管，以FFR<0.8设定为缺血，在设盲的基础上进一步行FFRCT和冠状动脉CT血管造影(CTA)检查，结果显示，FFRCT诊断的准确率、敏感性和阴性预测值分别为73%、90%和84%，而单纯CTA诊断的准确性、敏感性和阴性预测值分别为64%、84%和72%[8]。NXT研究也表明FFRCT具有较高的准确性及特异性[9]。提示FFRCT对于检出心肌缺血能提供有力依据，目前FFRCT虽未广泛开展，但随着技术的发展，相信FFRCT能不断完善以供临床应用。

2.3MPI

MPI在冠心病的诊断、冠状动脉病变程度等价值已得到国际的认可，包括单光子发射计算机化断层显像(SPECT)和正电子发射断层显像(PET)，201Tl为最常见的显像剂，通过静脉注射显像剂后浓集在心肌内，使正常心肌清晰显像，显像剂在心肌内的浓集量与局部心肌血流量成正比。当冠状动脉狭窄达到一定程度时，局部心肌灌注绝对降低，由于心脏具有很强的代偿能力，因此即使冠状动脉血管存在狭窄，但静息状态下冠状动脉血流保持正常，因此对于诊断冠心病，需进一步行运动试验或药物负荷试验，经过运动或药物负荷，病变区心肌血流灌注增加不如正常心肌灌注，从而表现为放射性核素稀疏或缺损，SPECT的敏感性为85%，特异性为85%[10]。相比而言，一项meta分析显示，PET空间分辨率较SPECT高，其敏感性为92%，特异性为85%，然而由于其费用高，目前临床尚未广泛应用[11]。

2.4CMR

CMR具有二维和三维成像能力，其时间、空间和对比分辨力很高，是定量评价心脏解剖结构和功能的准确和可重复的无创性检查，CMR能对心室的形态结构和功能进行评价，通过药物负荷，CMR能追踪201Tl对比剂在心脏的首次通过效应，可评价心肌灌注，核磁共振冠状动脉成像，可用于评价三支冠状动脉近中段，但对远段及分支血管的显示上面临困难，此外，对于有幽闭恐惧症的患者，以及人体内存在铁磁性物质及电子类物质的患者属于禁忌,目前尚未在临床广泛开展[12]。

3有创性检查

3.1CFR

冠状动脉血流担负着为心肌供氧的任务，冠状动脉在需氧增加、神经体液因素调节或药物作用时，会从静息状态增加到充血状态，这种冠状动脉血流增加的能力称为 CFR 。CFR 是通过检测血流速度来反映血流量的方法。CFR 正常值为3.5～5， CFR 主要反映冠状动脉整体的功能状态。当冠状动脉大血管无明显狭窄时，CFR 能反映冠状动脉微循环状态，其对临界病变的介入有一定的指导作用。有研究显示用CFR>2.0为标准推迟临界病变的介入治疗是安全的，然而CFR受心外膜冠状动脉狭窄程度和微循环阻力的双重影响[13]。

相对冠状动脉血流储备(rCFR)是具有狭窄的冠状动脉的最大血流和正常冠状动脉的最大血流之比，其正常值为0.8～1.0。研究表明，相对于CFR，rCFR有更好的反映血管功能的意义。但rCFR 也具有一定的局限性，rCFR不仅受心外膜血管和微循环阻力的影响，还受糖尿病、心室肥厚和年龄等的影响。rCFR 测定的前提是各部分心肌的微循环功能必须一致，冠状动脉三支病变的患者因为没有正常血管进行参考,因此检测单纯通过rCFR来评估冠状动脉血流具有一定的局限性[14]。由于CFR及rCFR的测定受多种因素的影响，故目前已逐渐被FFR所取代。

3.2FFR

FFR是指在冠状动脉存在狭窄的情况下，该血管所供心肌区域能获得的最大血流量与同一区域理论上正常情况下所能获得的最大血流之比。与CFR不同的是，FFR不受心率、血压、既往心肌梗死病史及侧支循环的影响[15]。FFR主要通过计算冠状动脉狭窄远端压力与主动脉根部压力之比来获得，狭窄远端压力可通过压力导丝在最大灌注血流(通过冠状动脉内或静脉内注射罂粟碱或腺苷或腺苷三磷酸)时测得[16]。正常心外膜冠状动脉对血流的阻力很小，FFR的正常值为1.0；当心外膜冠状动脉有狭窄病变存在时，FFR<0.8几乎都会导致心肌缺血，而当FFR>0.8时引起心肌缺血的可能性小，对于指导临床具有一定的作用[17]。

FAME-Ⅱ研究包括欧洲和北美28个国家共1 220例稳定性冠心病患者，比较FFR指导的经皮冠状动脉介入术(PCI)和优化药物治疗(optimal medical treatment，OMT)联合使用与单纯OMT患者的预后情况，研究显示共有75例患者经历至少一次主要不良心血管事件(MACE)(包括死亡、心脏病发作或紧急血运重建)，PCI +OMT治疗组MACE发生率低于单纯OMT治疗组(4.3% vs 12.7%)，FFR证实无缺血证据的稳定性冠心病患者接受OMT治疗后MACE较低(3%)，FAME-Ⅱ试验提示，在至少有一处FFR≤0.8的病变血管，单纯OMT较PCI+OMT使得MACE风险增加超过4倍，相比之下，FFR>0.8的患者单纯OMT临床转归良好，提示FFR对指导稳定性冠心病的治疗方案的选择提供可靠依据[18]。

FFR的测量主要在于药物诱导使冠状动脉达到充血状态，有研究提出基于FFR的瞬时无波形比值(iFR)的概念，即在舒张期无波形间期，冠状动脉阻力达到最小且相对恒定时测得的狭窄远端平均压力除以此间期平均动脉压的比值，此过程不需要应用血管扩张药物。有研究显示iFR对狭窄严重程度分级在超过80%狭窄病例中与FFR相当[19]，ADVISE的研究证实，在静息无波形间期，冠状动脉内血管阻力与扩张血管药物所造成的冠状动脉充血期间达到的平均阻力相似。然后，分别利用了iFR和FFR测量技术，对157例患者的冠状动脉内压力来比较这两种测量方法对冠状动脉狭窄病变的功能意义的狭窄的测量结果。这个研究的分析结果显示，iFR和FFR有较好的相关性(r=0.9)。iFR的精确性为95%，阳性预测值为97%，阴性预测值为93%，敏感度及特异度分别为93%和97%[20-21]。综上所述，iFR简化了传统FFR的技术，无需应用血管扩张药物，相信随着技术的发展，可使iFR不断完善以供临床应用。

然而，FFR有其限制性，如左心室肥厚及急性心肌梗死的患者，FFR具有一定的局限性。FFR为冠状动脉临界病变的介入治疗提供了生理功能的依据，但并不能评价病变的解剖学意义，无法有效地辨别斑块的稳定性。因此，有专家建议对冠状动脉临界病变处于临界值时，需联合IVUS评价斑块性质，合并不稳定性斑块时，仍需采取PCI 治疗策略[22]。

3.3IVUS

IVUS是无创性的超声技术和有创性的导管技术相结合的一种新的诊断方法。运用该方法可以准确地掌握血管的管壁形态及狭窄程度，尤其是在冠心病的介入性诊疗中有很高的指导价值，提供重要的解剖学意义。也有学者认为IVUS是评价冠状动脉血管解剖学意义的金标准，实时从内部观察到血管壁的情况，其利用声波显示原理，因此有利于显示深部结构，而且不受血流影响，因此显示过程中不需要阻断血流，甚至在急性心肌梗死患者中也可操作。IVUS能区分稳定及不稳定斑块，稳定斑块通常有更多的纤维组织或者钙化，然而不稳定斑块经常混有血栓、坏死物质及粥样硬化斑块，但对微细结构图像的分辨不足，目前常使用IVUS测定的最小管腔面积(MLA)、最小管腔直径(MLD)和斑块负荷(PB)来评价冠状动脉的狭窄程度,对于直径>2.5 mm的冠状动脉(左主干除外),MLA<3.09 mm2是预测FFR<0.80的最好指标。临界病变血管参考直径分别为2.5～3.0 mm、3.0～3.5 mm、>3.5 mm时，预测FFR<0.8的最佳MLA界值分别为2.64 mm2、2.7 mm2、3.6 mm2。随着管腔的增大，MLA也增大[23]。然而对于解剖学变异较大的血管如左前降支的第二对角支、右冠状动脉及左旋支，其结果不准确[24]。除此之外，斑块长度也被作为IVUS的一项重要指标，斑块长度>16.1 mm的中间狭窄可预测心肌缺血[25]。

传统灰阶IVUS在判断斑块成分上存在局限性，虚拟组织学IVUS(virtual histology-IVUS,VH-IVUS)是在IVUS基础上发展的一项新型斑块分析技术，对斑块的组织成分进行模拟显像，可提供更多冠状动脉粥样硬化斑块的组成成分和形态学信息，能判断斑块为纤维组织或坏死组织，从而能够判断斑块是否稳定。PROSPECT研究表明，VH-TCFA、IVUS MLA<4.0 mm2、IVUS斑块负荷>70%是3年非罪犯病变发生事件的预测因素[26]，表明IVUS能对病变处进行解剖性评价，对易损斑块的检查提供重要临床作用。

然而IVUS具有一定的局限性，IVUS只对狭窄血管进行解剖性评价，而不能对病变血管进行功能性评价，并且狭窄部位的不同其MLA界值也随着变化，对于血管变异较大的血管，仍应联合FFR对血管进行综合评价。

3.4OCT

OCT是目前先进的光学影像技术，其高分辨率可达10 μm，OCT不仅成像速度快，而且其最大优势在于它的高分辨率，到目前为止，它是最高分辨率的血管内成像技术，比IVUS成像率高10倍，对易损斑块的识别接近观察到组织水平，因此也称之为“光学活检”。目前OCT可以分为两类：时域OCT(time domain OCT,TD-OCT)和频域OCT(frequency domain OCT,FD-OCT),TD-OCT是把同一时间从组织反射回来的光信号与参照反光镜反射回来的光信号叠加、干涉，然后成像。而新一代的FD-OCT就是参考臂的参照反光镜固定不变，通过改变光源光波的频率来实现信号的干涉行OCT检查发现易损病变[27]，尤其是那些富含脂质及薄纤维帽(TACF)的易损斑块，目前认为TACF<65 μm容易在痉挛的基础上发生破裂，导致血栓在局部阻塞，发生猝死、急性心肌梗死等严重心血管事件[28]。

因此OCT的应用能发现易损斑块，及早对狭窄血管进行血运重建，从而减少甚至避免不良心血管事件的发生。然而由于其花费大，且为一种有创性检查手段，目前国内尚未广泛开展。

4治疗

近年来随着冠状动脉造影技术的广泛应用，冠状动脉临界病变的检出率也不断的升高，因此，冠状动脉临界病变的治疗也受到许多争议，关于冠状动脉临界病变的治疗，应结合患者的病史、临床表现和相关客观证据，结合发病时的心电图、动态心电图、心脏彩超等评估后，如病情允许，进一步行负荷试验，包括运动平板实验、负荷超声、运动核素等相关检查进行冠心病筛查，进一步行相关无创或有创性检查，在完成这些基本评估后，对冠心病患者进行危险分层以决定下一步诊治计划，针对冠心病发病机制积极进行优化冠心病二级预防药物治疗(包括抗血栓、稳定斑块、改善内皮功能和抗缺血等治疗，OMT)，对于稳定性冠心病患者，经FFR检查后，如果FFR≤0.8应行PCI+OMT，如果FFR>0.8可单纯OMT；对于不稳定型心绞痛，应进一步完善IVUS或OCT等检查明确病变部位是否为易损斑块，如果斑块不稳定或虽积极药物治疗但症状仍反复发作的患者，建议积极行介入治疗。

5小结

因此，对于有心绞痛症状并且临床具有客观心肌缺血证据的患者，行冠状动脉造影虽然可对局部病变血管狭窄程度进行评估，然而并不能准确地评估局部斑块的性质，应进一步行CFR、FFR、OCT、IVUS等检查，冠状动脉造影目前仍作为诊断冠状动脉粥样硬化的一种主要手段，然而对复杂病变及易损斑块的检出却存在很多局限，目前冠状动脉临界病变的发生率远高于显著病变，因此临界病变的下一步治疗策略受到越来越多介入医生的关注，心血管医生应根据患者的临床表现、影像学检查及冠状动脉的生理功能进行综合评价，严格掌握介入治疗指征。如果IVUS、OCT提示病变为易损斑块，或斑块有破裂改变，或FFR<0.8的患者，目前支持予药物洗脱支架介入治疗干预，而对于那些斑块稳定、FFR>0.8的患者可进行保守治疗。因此临床工作者应综合考虑，以免诊断不及时或过度医疗的发生。

[ 参 考 文 献 ]

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Assessment and Therapy of Intermediate Coronary Lesions

SHEN Qiannan,LIU Jun

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116000,Liaoning,China)

【Abstract】The intermediate coronary lesion on angiography is defined as a luminal narrowing with a diameter stenosis of 30% to 69%.The incidence of the intermediate stenosis is 20 times than the serious stenosis.Many intermediate coronary lesions develop to acute coronary syndrome, and appears as a dilemma for cardiologists.The degree of stenosis seen on coronary angiography is considered to be the golden standard by which to assess the severity of coronary artery disease.However it can’t predict functional information of the lesions.Some noninvasive techniques such as SE,MSCT,FFRCT,MPI,CMR and much more, have attracted widespread attention.In the catherteriation laboratory four techniques can be used for the evaluation of the physiologic significance of intermediate or borderline significant coronary stenoses: coronary flow reserve,pressure wire-derived coronary fractional flow reserve,intravascular ultrasound and optimal coherence tomography.This review discusses the assessment and therapy of the intermediate lesions.

【Key words】Noninvasive techniques;Coronary flow reserve;Fractional flow reserve;Intravascular ultrasound;Optimal coherence tomography

收稿日期：2015-08-31修回日期：2015-11-27

【中图分类号】R543.3

【文献标志码】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者简介：申倩南(1990—)，在职硕士，主要从事冠心病研究。Email：shenqiannanqq@163.com通信作者：刘俊(1961—)，主任医师，主要从事冠心病、高血压、心力衰竭及心肌病等心血管疾病的临床研究。Email：dalianliujun@medmail.com.cn