中医药抗胃癌转移机制的研究进展

卜文静，许尤琪

(南京中医药大学第二附属医院/江苏省第二中医院，江苏 南京 210017)



综述

中医药抗胃癌转移机制的研究进展

卜文静，许尤琪

(南京中医药大学第二附属医院/江苏省第二中医院，江苏 南京 210017)

胃癌；侵袭转移；中医药抗癌机制

胃癌为全球高发肿瘤，其发生、发展的机制较为复杂，涉及多个靶点、多个环节的综合作用，而导致胃癌患者最终死亡的一个重要的原因就是肿瘤转移[1]，即部分恶性肿瘤细胞脱离原发病灶, 通过血液循环或淋巴循环等各种渠道，散播到机体的其他部位继续生长，形成同样性质的新病灶[2]。中医通过辨证论治，可参与多个环节干预胃癌的转移，在抗胃癌转移中发挥着不可替代的作用。中医药干预胃癌转移的临床及实验研究方面也取得了不少成果，现对其干预机制进展综述如下。

1　调节黏附分子

现代医学研究发现，胃癌转移的过程中黏附分子起着不可替代的作用。其中一些黏附分子的低表达可使肿瘤细胞之间或基质细胞与肿瘤细胞间的附着减弱,肿瘤细胞更易脱离原本位置，随着血液进行播散；而另一些黏附分子高表达，使在血液中播散的肿瘤细胞与其他部位的胶原蛋白、血管内皮纤维蛋白等相结合，而与血管内皮相黏附，完成寄宿并且生长。相关研究表明上皮细胞钙黏蛋白的低表达以及整合素β1、CD44 分子的高表达与胃癌的浸润和转移有密切的联系[3]。中医药在此领域的研究也取得了不俗的进展。张元清等[4]通过实验研究证实健脾养胃方对人胃癌细胞SCG7901侵袭有抑制作用，且成剂量依赖性，其机制与下调CD44v6 mRNA的表达有关，其降低细胞黏附力为抑制胃癌细侵袭胞转移的作用机制之一。颜延凤等[5]研究证实胃安宁颗粒除能明显抑制胃癌原位癌的生长，减少转移灶，其机制与上调E-cad表达水平、下调ICAM-1及CD44的表达水平有关。

2　干预血管内皮生长因子(VEGF)

VEGF家族是目前了解的参与肿瘤血管、淋巴管生成的重要介导因子, 它可以促进内皮细胞增殖，血管渗漏，还能特异性诱导生成淋巴管。这些变化在肿瘤的转移中均起着不可替代的作用。目前已有不少研究发现VEGF家族成员与胃癌的进展和转移有密切关系。进一步研究发现，其家族中VEGF-A的表达与淋巴系统转移有关，而VEGF-C表达更倾向于血行播散的发生[6]。中医药能通过对VEGF家族成员的调控，参与抑制胃癌新生血管、淋巴管的形成过程，从而抗胃癌的侵袭转移。张卿等[7]研究证实活血健脾解毒方在晚期胃癌治疗中有一定的作用，其机制与抑制VEGF的表达，抑制肿瘤血管生成有关。庞斌等[8]观察消痰散结方对裸鼠MKN-45人胃癌组织中血管内皮生长因子C(VEGF-C)及血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)的表达，发现消痰散结方通过调控淋巴管生长因子VEGF-C及其受体VEGFR-3蛋白和mRNA的表达，起到防治胃癌淋巴转移的目的。舒鹏等[9]通过参芪健胃汤联合FOLFOX2方案的临床研究表明，中药复方参芪健胃汤能抑制中晚期胃癌患者血清VEGF-A的水平，通过抗肿瘤血管生成作用抑制胃癌的转移的同时，还能改善化疗患者的生活质量。

3　调节基质金属蛋白酶(MMPs)

MMPs是一个庞大的蛋白溶解酶家族。其对细胞外基质的降解作用为胃癌细胞穿越基底膜，为侵袭其他组织、器官创造了条件，除此以外，其还参与了促进肿瘤血管的生成。目前已有研究表明，Wnt信号通路途径被激活后，可上调胃癌细胞株中MMP-9和MMP-2的表达，为胃癌细胞的扩散、浸润、侵袭、迁移等过程均提供了有利的必要条件[10]。有研究认为MMP-2表达在胃癌细胞中异质性增强,且在胃癌浸润性生长及淋巴结转移中尤为显著，高增殖活性的胃癌细胞分泌MMP-9的能力强，而MMP-9的表达与胃癌的浸润深度、分化程度及淋巴结转移均密切相关[11]。潘传芳等[12]观察中药复方胃肠安方对人胃癌裸鼠原位移植瘤转移的抑制作用的影响，发现胃肠安方具有抑制人胃癌裸鼠原位移植瘤转移作用，其机制与抑制MMP-9蛋白表达及上调TIMP-1、TIMP-2蛋白表达相关。奚胜艳等[13]研究发现红花提取物能显著降低人胃癌裸鼠皮下移植瘤MMP-9及MMP-9 mRNA表达，阻碍内皮细胞的迁徙，从而抑制肿瘤的转移。

4　调节机体免疫状态

进入循环的肿瘤细胞只有逃逸机体免疫及体液免疫的杀伤，才能最终形成转移瘤病灶。在局部组织中，肿瘤细胞要逃逸免疫系统的排斥作用，需通过特殊生长因子如TGFβ和EGFR等参与信号传递，在肿瘤周边形成一种特定的免疫环境。有研究表明，EGFR能激活并结合EGF，促进肿瘤细胞分裂增殖，调节肿瘤细胞合成和分泌VEGF、碱性成纤维细胞因子(bFGF)及白细胞介素-8(IL-8)等促血管生成因子，为肿瘤的侵袭及转移创造有利条件[14]。庄铭锴[15]通过细胞划痕实验和transwell小室法来检测黄芩素对人胃癌细胞株AGS体外迁移、侵袭能力的影响，证明黄芩素可下调TGF-β/smad4信号通路来抑制AGS细胞的迁移、侵袭能力。李荣辉等[16]研究发现树舌多糖能通过下调胃癌MGC-803细胞的EGFR的表达，从而影响信号转导通路的上游激酶，阻断肿瘤增殖信息传递，来抑制肿瘤细胞的增殖、转移运动。

5　调节癌基因与抑癌基因

胃癌的转移机制还涉及多基因异常的积累和一系列遗传学改变，包括癌基因的激活和/或抑癌基因的失活，此为肿瘤发生、发展和转移的根本原因之一。胃癌转移中，目前研究较多的有Bcl-2、HER-2、Survivin等原癌基因及P53、BAX等抑癌基因。李勇等[15]研究复方乌梅丸对人胃癌细胞SGC-7901的影响，发现乌梅丸能够抑制人胃癌SGC-7901细胞的生长及增殖，其机制可能与下调凋亡抑制基因Survivin蛋白的基因表达有关。P53基因是目前研究最广、最深的抑癌基因，在胃癌中突变率也最高。杨旭东等[18]观察白毛藤对人胃癌BGC-823细胞增殖和凋亡的影响，结果表明白毛藤抑制人胃癌细胞增殖、侵袭转移，促进凋亡，其机制可能与激活抑癌基因P53、抑制癌基因bcl-xl表达有关。

6　对端粒酶的影响

端粒为真核细胞染色体末端的特殊结构, 即DNA多个重复序列[19]。正常细胞有丝分裂正常进行，端粒长度会随有丝分裂逐渐缩短，而最终衰亡。端粒酶为一种由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶，能以自身RNA为模板，合成端粒DNA并添加到其末端。一些癌细胞在一定的作用机制下，激活端粒酶的表达，使染色体端粒始终维持在一定的长度，而不随细胞分裂而逐渐缩短。端粒酶在大多数胃癌组织中处于活化状态，其表达在胃癌的发生和转移中起到不可替代的作用。有研究发现，胃癌组织中，人端粒酶逆转录(hTERT)的表达水平明显高于正常胃黏膜，提示hTERT与胃癌的癌前病变及发生发展、转移有关，是其生物学标志之一[20]。王亚明等[21]研究证明丹参酮Ⅱa能够诱导人胃癌细胞凋亡，其发挥抗胃癌作用的重要机制之一即为其可抑制端粒酶的活性。目前，对于中药抗肿瘤复方的抗肿瘤转移的研究机制日益增多，其中一项重要的方面就是对端粒酶活性的影响，但因为中药复方成分较为复杂，研究相对困难，所以起步相对较晚，目前其他相关研究尚属少见。

7　对信号通路的影响

近年来，越来越多学者认为，胃癌的转移可以归纳为多种癌细胞环境因子通过作用于其受体及信号转导通路综合作用的结果。不同的信号转导通路在不同的环境中产生了一个较为复杂的信号网路，来影响肿瘤细胞的分化、增殖、凋亡和迁移转移等功能。邓青秀等[22]观察参术胶囊对脾虚型胃癌模型小鼠ERK信号通路中转录激活蛋白-1(AP-1)和白细胞介素-2(IL-2)的影响，认为参术胶囊阻断脾虚胃癌发生的机制可能与激活ERKl/2，介导Ap-1的转录活化，增强IL-2的表达这一重要通路有关；王俊霞等[23]证实氧化苦参碱可通过抑制ERK信号通路中ERK的磷酸化，来抑制胃癌SGC7901细胞PCNA表达，从而抑制胃癌细胞增殖。

8　总结与展望

肿瘤侵袭、转移的各个环节并不是孤立存在的，而是相互交叉、紧密联系的。近年，中医药抗胃癌转移的实验研究和临床研究均取得了长足的发展，甚至某些药物在实验的基础上，已在临床中研究中应用并取得了切实的疗效。随着现代医学对胃癌转移机制研究的不断探索，为中医药抗胃癌转移提供了更多的理论依据，有待进一步的研究探讨。中医药强调用辨证施治的思维和个体化的治疗，这与目前现代医学逐渐趋向的分子靶向的治疗研究不谋而合，事实也证明中医药在临床治疗中发挥着重要的作用，众多中药提取物及中药复方对胃癌转移的干预是有显著效果的。目前，中医及中西结合治疗胃癌转移的研究已取得一定进展，并显示了强大的发展潜力，但也存在着一些不足点，许多研究仍停留在对“正虚”“毒瘀”等中医证型研究上，对于胃癌的作用机制研究仍然少见报道。如果能更深入探讨中药在多环节作用的机制，那么不仅在中医药抗胃癌转移科学性方面产生突破性进展，而且对于深入探讨辨证论治，促进中医理论的发展有着十分重要的意义，将中医药抗转移的潜能最大限度地挖掘出来，发挥祖国传统医药在抗肿瘤领域的强大作用。

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许尤琪，E-mail:xuyouqi1960@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.27.040

R735.2

A

1008-8849(2016)27-3074-03

2016-01-10