血管内皮功能的评价及其临床价值

刘欢　刘润冬　综述　王宏宇　审校

(1. 北京大学首钢医院血管医学中心，北京 100144；2. 北京大学人民医院，北京 100044)



血管内皮功能的评价及其临床价值

刘欢1刘润冬2综述王宏宇1审校

(1. 北京大学首钢医院血管医学中心，北京 100144；2. 北京大学人民医院，北京 100044)

内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动环节，并参与动脉粥样硬化的进展，还可增加心脑血管疾病风险导致心血管事件，并且相对于传统的危险因素，其对于未来心血管事件具有附加的预测价值。此外，内皮功能参与动脉粥样硬化的各个阶段，从起始到动脉粥样硬化血栓形成的并发症都起关键作用，并且在各个阶段都具有可逆性，内皮功能检查可揭示动脉粥样硬化的最早改变之一，其指导的治疗在心血管疾病的临床实践中有效可行，将内皮功能检查引入临床实践能够创新个体化心血管医疗。因此，应用确定有效的方法来评估内皮功能以监测血管健康及评估预后疗效具有重要的临床意义。目前许多方法用于评估内皮功能障碍的程度，应用药理学和/或生理刺激一氧化氮和其他来自于血管内皮细胞的血管活性物质的释放，包括有创性的检查比如冠状动脉内注入乙酰胆碱、无创性的检查比如血流介导的血管舒张功能和外周动脉张力检测以及生物标志物检查。

血管内皮功能；动脉粥样硬化；血流介导的血管舒张功能；外周动脉张力检测；生物标志物

1　血管内皮细胞及其功能障碍

血管内皮细胞是一种高度活跃的单层细胞，如果人体全身的内皮细胞可收集，那么它的总体质量与肝脏一样，它的总长度为100 000 km[1]。一个健康的血管内皮细胞通过调节血管舒张和收缩、生长抑制和生长促进、抗炎和促炎以及抗氧化和促氧化之间的平衡来维持血管的张力和结构。血管内皮功能障碍是一种病理状态，主要是以血管舒张物质和血管收缩物质不平衡为特点[2]，最常见的是以一氧化氮(NO)生物利用度受损为特点，由NO合酶导致的NO产生减少或活性氧导致的NO降解增加或者二者都有。正常情况下，NO释放到血管平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，导致环鸟苷酸介导的血管舒张[3]。此外，还抑制动脉粥样硬化发展中的其他关键事件，血小板聚集、炎症反应、氧化应激、血管平滑肌细胞的迁移、增殖以及白细胞黏附[4]。通过测定内皮细胞执行其各种生理功能的能力，包括血管张力、黏附分子的表达和抗血栓形成微环境的维护，来评估内皮功能[5]。

2　内皮细胞功能障碍和动脉粥样硬化

内皮功能障碍是动脉粥样硬化发病机制的起始环节，在其发生发展中起重要作用[1]。内皮功能障碍导致NO产生减少，此外，活性氧类迅速清除和降解可利用的NO，从而降低生物可利用的NO，导致内皮依赖性血管舒张功能降低和其抗动脉粥样硬化作用的丧失，创造了动脉粥样硬化斑块发展的有利条件。早期研究认为，内皮细胞的解剖完整性破坏是动脉粥样硬化的始动因素之一。然而，进一步研究表明，除了解剖完整性，内皮功能性损伤也在动脉粥样硬化中扮演重要角色。血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化和心血管疾病相关[6]，并且也与传统的心血管危险因素比如高血压、血脂紊乱、糖尿病、年龄和肥胖有关[7]，还可出现于炎症和感染性疾病的患者中[8]。

3　内皮功能的评估方法

内皮功能障碍程度的评估在临床上至关重要，用于评价人类血管内皮功能的方法一直在发展。内皮细胞依赖的血管扩张可通过测量生理应激反应来检测，比如通过短暂的动脉阻塞导致的缺血，以及药物制剂如乙酰胆碱(可刺激NO释放)。目前评估内皮功能的有创性方法主要是冠状动脉内或肱动脉内注入血管活性物质(如乙酰胆碱等)，主要的无创性方法包括经肱动脉超声测得的血流介导的血管舒张功能(flow-mediated vasodilation，FMD)、脉搏波分析及缺血后充血期间的手指体积描记术。最近其他的检查冠状动脉微血管功能的有创和无创的方法也被研究，比如核磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描、CT扫描、单光子发射断层扫描、超声心动图、多普勒导丝、急性心肌梗死的溶栓治疗和心肌灌注评分[9]。此外，还有内皮功能障碍的生物标志物指标。

3.1有创性评估方法

3.1.1冠状动脉内皮功能评估

冠状动脉内皮功能障碍的评估普遍采用有创的方法，如冠状动脉内注射乙酰胆碱，由于这些动脉存在粥样硬化而导致反常的血管收缩反应。1986年Ludmer等[10]提出在冠状动脉粥样硬化进展中的内皮功能障碍，冠状动脉内皮功能可采用冠状动脉造影和多普勒导丝直接测量，在冠心病患者中经冠状动脉内注入乙酰胆碱诱导反常的冠状动脉血管收缩。Schächinger等[11]证明由冠状动脉内注入乙酰胆碱评估的冠状动脉内皮功能障碍，是冠心病患者动脉粥样硬化性疾病进展和随之发生心血管事件的独立预测因子，报道了冠状动脉内皮舒张功能障碍在动脉粥样硬化性疾病进展和心血管事件中的长期预后价值。

由于该操作有创、昂贵、操作有风险的特点而限制了其广泛的临床应用。该技术适用于需要做冠状动脉造影的患者，然而，评估无症状患者的血管功能和健康，进行有创性冠状动脉造影通常是不合适的。由于其有创性的特点，近些年出现了一些非侵入性功能试验来评估冠状动脉微血管比如正电子发射断层扫描、心肌灌注显像、血氧水平依赖性磁共振成像、超声心动图[12]等。

3.1.2前臂循环体积描记法

后来，发展了微创技术，主要应用前臂循环作为冠状动脉的替代。1990年，Panza等[13]报道了在高血压患者中肱动脉灌注乙酰胆碱诱导的内皮依赖性血管舒张功能受损。虽然仍受限于其半侵入性的性质(动脉穿刺)，但用这种技术，在血管活性物质注入肱动脉之前和之后通过双臂静脉体积描记法，能测量前臂血流量的变化，并且是可重复的。该技术适用于测量同一个体中血流量对各种刺激或抑制剂的差异，然而，由于不同的初始动脉压、前臂血流量、不同大小的前臂和其他因素，在同一个体中的比较或系列研究价值有限[14]。虽然用这种技术测得的药物诱导的血管舒张，使我们了解了微血管的病理生理学，但并不一定能够准确模拟微血管对暂时性缺血或运动的舒张反应[2]。

3.2无创性评估方法

由于冠状动脉和前臂动脉内皮功能检查是有创或微创的，因此将外周内皮功能作为冠脉内皮功能的替代标志一直是该领域的研究热点。目前广泛应用无创替代技术来评估大血管及微血管内皮功能，如前臂肱动脉FMD和外周动脉张力(peripheral arterial tonometry，PAT)检测。虽然这些技术不是直接测量冠状动脉循环中的血管功能，但已有研究证明其与侵入性检查具有合理相关性。因此，在预测未来心血管疾病风险方面，外周与冠状动脉有同样的角色。无创性血管功能检测方法也为重复检查来持续评估病变进展提供了机会。FMD反映的是管状动脉血管舒张，而PAT反映的是微血管舒张功能。与FMD相比， PAT的主要优势就是对侧上臂作为其自身对照，这样可校正测量时混杂因素的影响。此外，PAT容易操作且不依赖于操作者[5]。

3.2.1FMD

肱动脉对反应性充血的反应用来评估内皮依赖性的FMD，是反映血管内皮功能的一项指标。FMD的测量是无创的，并能反映NO的产生。然而，这项技术可重复性相对较低，并且需要有经验的操作者。尽管在FMD测量时反应性充血期间的血管舒张发生的精确机制还未被充分阐明，但目前已知切应力诱导的NO释放为FMD的主要机制[15]。

肱动脉FMD是由切应力介导的应用超声技术检测NO依赖性内皮功能的方法， 由于其无创性的特点，FMD成为最广泛应用的评估内皮功能的方法。应用高分辨率超声对肱动脉FMD的测量被用作评估内皮功能的方法，超声边缘检测和技术的先进性能自动评估肱动脉直径的持续改变[16]。Celermajer等[17]为无创评估内皮功能开创了外周FMD研究。有研究通过6年的随访发现FMD与亚临床颈动脉疾病的进展有关，且相关性高于传统的危险因素[18]。在二级预防中，FMD能够为外周血管疾病患者和急性冠状动脉综合征患者提供长期预后价值，还能为接受血管外科治疗的患者提供短期预后价值[19]。这些都是具有广泛应用前景的研究。

尽管FMD是最常用的检查技术，但在不同的研究中平均FMD的变异性较大。目前，关于FMD检测的标准化方案缺乏科学共识，一直以来都有研究尝试制定指南[20]，但是完全标准化的指南还未制定。因此，FMD检查仍需要进一步的研究来确定其作为有价值的重要工具的临床应用。

3.2.2PAT检测

PAT是一种新的通过分析手指脉搏波振幅来评估内皮功能的方法，计算出的反应性充血指数(reactive hyperemia index，RHI)代表对内皮功能的测量。PAT是评估微血管内皮功能的一种无创方法，反映了在反应性充血期间手指脉搏容积波幅的改变[21]。PAT在测量时基于一种类似于FMD的技术，一项研究比较了两种技术的可重复性，结果表明，与肱动脉超声FMD评估相比，PAT能提供更多的可重复的结果[22]。此外，Framingham心脏研究表明PAT和FMD之间无显著关系，在PAT和FMD之间有不同的心血管危险因素的促成因素[23]。这些发现表明，PAT和FMD评估不同的微血管和大血管内皮功能，不同血管床的评估有不同的心血管疾病促发因素和不同的心血管预后预测价值。正如其他的评估内皮功能障碍的方法一样，PAT与多种传统的心血管危险因素相关，比如男性、身体质量指数、腰围、低密度脂蛋白胆固醇、糖尿病、吸烟、高血压和冠状动脉疾病家族史[24]。此外，一项随访5.8年的研究发现PAT比传统的Framingham危险评分更能预测心血管事件，这项研究强调，除了传统的Framingham危险评分，内皮功能检查对于高风险发生心血管事件人群识别的重要性[8]。

PAT较其他检查具有众多优势，比如无创、操作简便、结果可重复等，可作为筛查和预后的工具。然而与其他检查一样，PAT既有其自身的优势也存在缺陷，比如外周血管床的血流受自主神经张力和环境的影响、测量脉冲的改变在于容积而不是血流、探针对移动的敏感性可能会导致误差[25]。

3.2.3封闭区FMD检查

最近，有研究发现了一种新的无创方法来测量肱动脉对反应性充血的血管反应，称为封闭区FMD(enclosed zone flow-mediated vasodilation，ezFMD)。应用示波法测量ezFMD和应用超声传统的FMD测量，发现ezFMD与年龄、身体质量指数、收缩压、舒张压、空腹血糖、吸烟和基线脉冲波振幅显著相关，ezFMD与传统的FMD显著相关，且年龄、身体质量指数、收缩压、吸烟、基线脉冲波振幅是ezFMD的独立预测因子[26-27]。

尽管ezFMD和FMD都用于评估内皮功能，用超声进行的传统的FMD检查测量的是血管直径的改变，而ezFMD是基于血管容量的改变。由于ezFMD是用示波法经设备自动测量的，所以ezFMD的测量较容易且比传统的FMD偏差较小。然而还需要一些大型的临床试验来确定是否ezFMD是心血管疾病预后的预测因素，此外，关于诊断心血管疾病的敏感性和特异性，还应该比较ezFMD和FMD的受试者工作特征曲线[26]。

3.3实验室指标

内皮功能障碍生物标志物的评估，是基于内皮的相关标志物血浆水平的检测，一定程度上反映总体内皮细胞活化或功能障碍。循环中的可溶组分，如细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1和血管性血友病因子，可作为内皮功能的标志物。当内皮细胞被激活或损伤时，这些肽的浓度增高，并且能预测血管疾病的风险和严重程度[28]。也有研究其他内皮功能的生物标志物如内皮祖细胞、非对称二甲基精氨酸、内皮细胞微粒、Rho相关激酶活性、硝酸盐/亚硝酸盐、E-选择素、超敏C反应蛋白、白介素-6、内皮素-1、血栓调节蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、脂联素、同型半胱氨酸、晚期糖基化终产物、可溶性高级糖基化终产物受体、8-羟基脱氧鸟苷、F2-异前列烷、氧化低密度脂蛋白、微量白蛋白尿等[21]。目前，生物标志物仅仅是通过生理和药理刺激方法评估内皮功能的替代标志，未来期望发展能够反映内皮功能的特定的生物标志物。

4　无创性内皮功能评估的预后价值及临床应用前景

目前已明确证明，血管内皮功能是未来心血管事件重要的预后标志。Suwaidi等[29]最早发现冠状动脉内皮依赖性血管舒张受损与未来高风险发生心血管事件显著相关。Halcox等[30]发现，在校正了其他传统危险因素和冠状动脉疾病后，内皮细胞依赖性血管舒张功能障碍与心血管事件独立相关，并能预测冠状动脉造影正常患者的心血管事件。从临床应用前景方面，明确内皮功能是否与心血管事件风险增加有关具有重要临床意义。研究已证明，FMD和PAT是心血管事件的独立预测因子，且由PAT评估的外周动脉内皮功能障碍与无法解释的胸痛患者和左心室射血分数正常的心力衰竭患者未来心血管事件独立相关[31]。

一些干预措施，包括药物治疗，降压药如肾素-血管紧张素系统抑制剂、他汀类药物、噻唑烷二酮衍生物，补充治疗如注射L-精氨酸、雌激素替代、NO辅因子四氢叶酸、抗氧化维生素治疗和生活方式改变比如有氧运动、减轻体质量、戒烟、限制钠的摄入，已被证明能改善内皮功能[21,32]。这些研究结果表明，心血管疾病患者的内皮功能障碍可能是可逆的。

内皮细胞依赖性血管舒张功能可在各种血管床受损，包括前臂、冠状动脉、下肢和肾动脉，可发生于心血管疾病患者和具有冠状动脉危险因素者[33]。选择一种合适的对于改善心血管疾病患者的内皮功能有效的干预措施具有重要的临床意义。

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Evaluation of Vascular Endothelial Function and Its Clinical Value

LIU Huan1,LIU Rundong2,WANG Hongyu1

(1.VascularMedicineCenter,PekingUniversityShougangHospital,Beijing100144,China; 2.PekingUniversityPeople’sHospital,Beijing100044,China)

Endothelial dysfunction plays a key role in the pathogenesis of atherosclerosis, and participate in the progress of atherosclerosis. It can also increase the risk of cardiovascular and cerebrovascular diseases and lead to cardiovascular events, and compared with the traditional risk factors, it has additional predictive value for future cardiovascular events. In addition, endothelial function participates in all stages of atherosclerosis, from the beginning to the complications, and in each stage it is reversible. Endothelial function tests can reveal one of the earliest changes in atherosclerosis, and the introduction of endothelial function examination into clinical practice can break new ground of the individual cardiovascular medicine. At present, many methods are used to evaluate the extent of endothelial dysfunction, including the invasive examination, such as the injection of acetylcholine and noninvasive tests such as blood flow mediated dilation and peripheral arterial tonometry examination and biological markers tests.

Vascular endothelial function;Atherosclerosis;Flow mediated vasodilation;Peripheral arterial tonometry;Biological markers

2015-08-12修回日期：2015-10-27

刘欢(1989—),在读硕士，主要从事血管病变检测的临床工作及相关研究。Email:sgliuhuan@163.com

王宏宇(1967—),主任医师，博士，主要从事血管病变检测的临床工作及相关研究。Email:hongyuwang@188.com

R543

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.026