哮喘的社会异质性

周磊，李略，陈成水

·讲座与综述·

哮喘的社会异质性

周磊，李略，陈成水

2014年全球哮喘防治创议（GINA）第一次明确指出支气管哮喘是一种异质性疾病的概念，具有不同表型，其发生、发展受环境、机体多重因素影响。在不同地区哮喘流行各有差异，具有社会异质性。环境因素（空气污染、花粉、霉菌等过敏原和气候）、宿主因素（居住环境、体质量指数、吸烟状况、营养因素）、变应原因素（呼吸道合胞病毒、鼻病毒、传染性病原体等）、遗传因素（哮喘易感性位点的基因参与）及哮喘的社会负担等多方面原因均可影响哮喘患病。一些因素如感染致喘性病毒或接触过敏原直接诱发哮喘发作，而其他因素的作用更微妙。以下部分将讨论直接或间接影响人群哮喘疾病状态的3个方面，包括：哮喘患病率城乡差异、肥胖与哮喘关系及维生素D状态在哮喘发病机制中的作用。

1 城市化影响

城市化是人类生产和生活方式由乡村型向城市型转化的历史过程，表现为农村人口不断向非农产业和城市转移，城市生产、生活方式向农村扩散的经济及社会发展过程。城市化在不断改善群众生活条件、精神文明享受的同时，基础建设、工业发展、人口密集加重了城市环境污染，人们工作、生活方式和饮食结构的改变，均会对城市人群健康产生危害。城市人群在肥胖、糖尿病、呼吸系统疾病及精神疾病等方面的患病率明显高于农村人群。统计数据显示我国城市居民2007年呼吸系统疾病死亡率（80.94/10万）高于2003年（77.29/10万）[1]。空气中不断增加的污染物及吸入性物质可直接增加呼吸系统相关疾病的发生。户外空气污染（包括臭氧、柴油、吸烟和小颗粒物质）已被证实可引起高气道反应。

1.1 城市化过程中增加的哮喘 随着经济发展、城市基础建设，城市化过程直接或间接影响哮喘患病率。早在 1988年，美国一份全国范围的健康调查发现哮喘患病率存在着城乡差异，农村地区哮喘患病率5.7%，城市地区高达7.1%[2]。2011年我国31省市98 375例成人哮喘调查显示，患病率为1.09%（95%：0.95 ～1.22），城市居民哮喘患病率为1.26%，高于农村居民哮喘患病率1.01%[3]。一项448名哮喘儿童研究发现，城市儿童对室内和户外过敏原有更高的致敏性[4]。另有研究认为农场环境对过敏性哮喘个体是一种保护性因素[5]，可能与城市化进程中环境污染加重有关，企业生产、汽车尾气排放和建筑施工产生大量粉尘、烟雾等都可能诱发支气管哮喘。

1.2 哮喘城乡差异的争论 早在1978 年Bouhuys[6]发现美国康乃迪克州一辈子生活在农村地区的居民和一个工业小镇上的居民在肺功能测试没有区别。广州地区一项哮喘和气道高敏的小学生研究发现空气污染和气道反应不相关，哮喘患病率在城市和农村人口之间也没有显著差异[7]，这可能与当地环境、早年城市化程度不高或人群保护性遗传因素相关。Morrison等[8]指出，由于研究区域的不同可能使农村和城市地区哮喘总体患病率没有差异，或者如Pesek[9]研究认为，城乡之间哮喘患病率无差异，但农村地区哮喘发病率高于城市。相反，一项在美国田纳西州的研究认为，农村儿童哮喘患病率高于城市，但发病率与城市儿童相仿[10]。各地哮喘城乡患病率差异不同，可能与研究人群的异质性、涉及变量的复杂性及当地的地理因素相关。不同区域可能有其独特的因素影响哮喘的发病机理。

2 肥胖

肥胖个体可表现类似于哮喘的呼吸困难、气急等症状。多个国家和地区的流行病学研究结果显示，肥胖和哮喘患病率增加存在并行现象，两者相互影响关系复杂，是目前流行病学和实验室研究的热门领域。

2.1 肥胖与哮喘关系的研究Krystofova等[11]研究显示超重和肥胖个体哮喘发病率高于正常体质量个体；Camargo[12]则认为女性18岁后体质量指数（BMI）增加可能会增加哮喘发病风险。这种现象不仅见于成年发病的肥胖患者，也常见于6～11岁青春期前的肥胖女孩，表明童年时期BMI增高会增加今后哮喘的发病风险。2007年一项 meta分析表明，男性患者体质量增高同样也会增加哮喘发病率[13]。然而，并非所有类型肥胖均与哮喘发病相关，目前认为中心性肥胖与非过敏性哮喘发病风险显著相关。

2.2 肥胖对哮喘的影响机制 不论是否存在着支气管痉挛，体质量增加会引起限制性通气功能及呼吸调节障碍。Tantisira等[14]发现轻中度的哮喘儿童BMI每增加5%，FEV1/FVC减少超过1%。在肥胖个体中区别气流受限和可逆性气道高反应具有现实意义，并非所有肥胖个体喘息、呼吸困难都由气道高反应所致。

目前研究证实瘦素和脂联素在哮喘发病过程中有免疫调节作用。脂联素是由脂肪细胞分泌的生物活性蛋白，气道上皮细胞也能分泌脂联素，通过自分泌和旁分泌途径对气道炎症起调节作用，脂联素水平与哮喘症状负相关。国内一份研究发现，哮喘急性发作期组患者体内脂联素浓度明显低于哮喘缓解期组患者及健康对照组[15]，可能与脂联素能够抑制TNF-的生成，抑制IL-6、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）表达，减轻炎症反应，改善哮喘症状。瘦素是一种和食欲、能量消耗及脂肪堆积有关的脂肪细胞因子，与儿童的肥胖状态相关，在支气管哮喘发病过程中高表达。我国有学者认为，哮喘患儿血清瘦素水平与病情严重程度相关，且不依赖于BMI而独立起作用[16]，其原因可能与瘦素促进炎症细胞趋化及炎症因子瀑布式释放相关。瘦素能活化、增强CD4+T细胞、自然杀伤细胞及单核吞噬细胞等炎症细胞功能，介导炎症介质的释放，如增加白三烯合成，促进吞噬细胞释放TNF-等。

Van Veen等[17]研究发现肥胖难治性哮喘患者痰中嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮（FeNO）与肥胖程度呈反比。但国内陈一冰等[18]研究哮喘患者气道炎症和肥胖的关系，相关性分析表明BMI与FeNO间并无相关性，认为我国肥胖对哮喘影响可能存在不一样的机制，我国人群中总体超重肥胖的比例、BMI升高程度均低于西方人；同时成人的FeNO总体范围要高于西方人种[19]。另外，国内陈小建等[20]有报道IL-6、hs-CRP及TNF-与哮喘控制测试（ACT）评分呈负相关，而IL-6、hs-CRP、TNF-、ACT评分与BMI无相关性，炎性因子水平与哮喘控制有线性相关趋势，但BMI与哮喘控制无相关性，BMI过高或过低均会影响血清炎性因子和哮喘控制水平。但在动物模型实验中，肥胖小鼠可以促进炎症细胞在支气管周围浸润，使肺泡间隔受损，与气道重塑密切相关的MMP-9表达明显升高，支气管周围胶原纤维沉积，提示长期肥胖可能增加肺组织炎症及纤维化[21]。但目前研究尚未有明确证据证实哮喘的发生是否与肥胖平行，或发生在肥胖前或后。

2.3 治疗肥胖哮喘患者的注意事项

大量临床研究表明，肥胖可以显著影响哮喘患者的发病严重程度、日发病率、急诊就诊率及治疗效果等。除了疾病本身的病理因素，尚需考虑肥胖对哮喘的影响。研究发现，相比正常体质量儿童哮喘控制情况，肥胖哮喘儿童生活质量评分更差，可能与体质量增加妨碍哮喘的护理、症状感知及对药物的药理反应水平有关，与高BMI指数肥胖哮喘患者对糖皮质激素钝化相关，故肥胖哮喘患者吸入糖皮质激素后的肺功能改善获益减小。这种效应也同样见于联合治疗的哮喘患者，其原因可能与肥胖个体药物分布、新陈代谢和受体功能不同导致独特的药物反应相关。国外研究报道，当女性肥胖哮喘患者减肥后，FEV1、FVC较之前有改善，但FeNO水平无变化，表明肥胖哮喘患者虽可通过减肥达到改善肺功能的目的，但仍无法改善气道炎症[22]。

3 维生素D状态

支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，免疫调节在哮喘疾病过程中有重要作用。1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH) D3]是维生素D的生物活性代谢产物，参与钙磷平衡、骨代谢的调节，并具有重要的免疫调节作用，能抑制气道炎症，减少腺体分泌，改善气道重塑，提高机体对激素的反应。

3.1 维生素D和儿童哮喘的关系 目前，临床上通过测定血清25-(OH)D3浓度来衡量体内维生素D水平。2011年，美国医学研究院（IOM）推荐血清25-(OH)D3水平低于50 nmol/L（20 ng/ml）为维生素D缺乏，介于50～75 nmol/L （20～30ng/ml）为维生素D不足。当维生素D不足时，儿童存在体液免疫异常，呼吸道抗病毒、细菌能力下降，易出现反复呼吸道炎症。2010年Brehm等[23]研究发现，维生素D缺乏程度与儿童哮喘恶化概率相关，随后在2012年研究发现，在非过敏性哮喘儿童这种相关性更大，气道平滑肌痉挛明显，肺功能受损及哮喘的控制情况更差[24]。许多研究关注母体维生素 D水平对后代的影响。有研究表明，母体维生素D水平高低与儿童5岁前总IgE和特异性IgE相关[25]。另有研究提出维生素 D水平高的孕产妇后代发生哮喘的概率降低[26]，但其他研究认为母亲怀孕后期体内维生素 D状态与儿童6岁前发生的喘息或哮喘并无相关性[27]。由此可见母体维生素D水平在后代哮喘作用复杂，目前尚无定论。

3.2 维生素D与成人哮喘 研究证实体内维生素 D水平可影响成人哮喘。Keet等[28]2011年一项非儿童人口研究发现维生素D水平每下降10ng/ml，人群哮喘发病率增高8%。有报道认为哮喘的患病率与纬度、日晒相关，Krstic[29]研究发现，在美国东海岸地区从南部到北部纬度每变化10度，成人哮喘发病率增加2%。

3.3 维生素D对哮喘的调节机制 维生素D不仅是一种营养素，而且是一种环甾体激素，特别是活性形式1,25-二羟维生素D，生物效应多样，在T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞及树突状细胞表面均有受体，在免疫激活过程中有重要作用，包括负向调节细胞因子CD80/86、调节活化蛋白、CD40、基质金属蛋白酶及血小板源性生长因子，上调免疫介质如IL-10[30]。维生素D的水平与调节性T细胞（Treg）数量呈正相关，Treg是重要的免疫应答效应T细胞，有助于抑制炎症状态。另有研究发现，活性维生素 D3通过增加 CD39表达抑制IL-17的水平，有独立于激素抗炎作用，其作用机制可能为：维生素 D3能增加CD3胞外核苷酸酶水平；维生素D可下调GR表达水平[31]。在基因研究方面，认为维生素D受体和哮喘之间有联系，基因组扫描已经确定了17个不同染色体与哮喘有关联，进一步研究证明维生素D和气道炎症性疾病之间通过维生素D结合蛋白（VDBP）存在联系。VDBP是一种血清蛋白，通过激活巨噬细胞、中性粒细胞的趋化作用调节肺部免疫功能[32]。

3.4 治疗注意事项 人类研究证实，维生素D缺乏与肺功能受损、气道高反应增加和减少非吸烟患者对糖皮质激素的反应相关。另有研究揭示糖皮质激素耐受患者体内的CD4+T细胞生成IL-10的能力下降，予1,25-二羟维生素D3后可以克服这种缺陷[33]。上述研究结果均表明，维生素D在哮喘治疗上有重要的作用，将成为哮喘防治或辅助治疗的靶点。但是对维生素D治疗的剂量、治疗时间尚无明确定论。在难治性哮喘或重症哮喘治疗过程中可检测维生素D水平及尽早予以补充治疗，可能更具有临床价值。

4 小结与展望

综上所述，支气管哮喘是一常见的呼吸系统慢性疾病，病变过程、影响因素复杂，具有社会异质性。居住环境城市化进程、肥胖及维生素D缺乏均是影响哮喘患病的危险因素，其作用机制对哮喘的影响并非单一性，而是相互影响。在未来的相关研究及临床治疗中，应强调哮喘的不同临床表型和疾病的社会异质性，识别疾病的不同表现形式和触发机制，开展个体化的治疗方案。

[1]姚建义,苗树军,纪雪梅,等.我国城市居民主要疾病死亡率分析[J].中国实用医药, 2010,4(10):15-17.

[2] Gergen PJ,Mullally DI,Evans R.National survey of prevalence of asthma among children in the United States,1976to1980[J]. Pediatrics,1988,81(1):1-7.

[3]丛舒,方利文,冯雅靖,等.我国成年人支气管哮喘患病状况及影响因素分析[J].中国健康教育,2015,31(5):435-438.

[4] Bibi H,Shoseyov D,Feigenbaum D,et al. Comparison of positive allergy skin tests among asthmatic children from rural and urban areas living within small geographic area[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2002,88(4):416-420.

[5] Corbo GM,Forastiere F,Dell' Orco V,et al.Effects of environment on atopic status and respiratory disorders in children[J]. Allergy Clin Immunol,1993,92(4):616-623.

[6] Bouhuys A,Beck GJ,Schoenberg JB.Do present levels of air pollution outdoors affect respiratory health[J].Nature,1978, 276(5687):466-471.

[7] Zhong NS,Chen RC,O-yang M,et al. Bronchial hyperresponsiveness in young students of southern China:relation to respiratory symptoms,diagnosed asthma, and risk factors[J].Thorax,1990,45(11): 860-865.

[8] Morrison T,Callahan D,Moorman J,et al.A national survey of adult asthma prevalence by urban-rural residence U.S. 2005[J].Asthma,2009,46(8):751-758.

[9] Pesek RD,Vargas PA,Halterman JS,et al. A comparison of asthma prevalence and morbidity between rural and urban schoolchildren in Arkansas[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2011,104(2):125-131.

[10]Valet RS,Gebretsadik T,Carroll KN,et al. High asthma prevalence and increased morbidity among rural children in a Medicaid cohort[J].AnnAllergy Asthma Immunol,2011,106(6):467-473.

[11]Krystofova J,Jesenak M,Banovcin P. Bronchial asthma and obesity in childhood[J].Acta Medica(Hradec Kralove), 2011,54(3):102-106.

[12]Camargo CA Jr,Weiss ST,Zhang S,et al. Prospective study of body mass index, weight change,and risk of adult-onset as-thma in women[J].Arch InternMed,1999, 159(21):2582-2588.

[13]Beuther DA,Sutherland ER.Overweight, obesity,and incident asthma:a meta-analysis of prospective epidemiologic studies[J]. RespirCritCareMed,2007,175(7):661-666.

[14]Tantisira KG,Litonjua AA,Weiss S,et al. Association of body mass with pulmonary function in the childhood asthma management program(CAMP)[J].Thorax,2003, 58(12):1036-1041.

[15]崔艳红.支气管哮喘患者脂联素水平的变化及意义[J].中国社区医院,2015,13 (6):17-18.

[16]杨敏,陈艳萍.支气管哮喘患儿血清瘦素水平与临床严重程度的关系[J].临床急诊杂志,2014,15(1):27-29.

[17]Van Veen IH,Ten Brinke A,Sterk PJ,et al. Airway inflammation in obese and nonobese patients with difficult-to-treat asthma[J].Allergy,2008,63(5):570-574.

[18]陈一冰,曹璐,马秀清.哮喘患者体质量指数与气道炎症的相关性研究[J].解放军医学院学报,2014,35(5):436-438.

[19]广州呼吸疾病研究所,首都医科大学附属北京儿童医院,卫生部中日友好医院, 等.中国人呼出气一氧化氮(FeNO)正常值全国多中心研究[J],中华全科医学, 2013,11(3):341-345.

[20]陈小建,张月华,王丹虹,等.哮喘患儿体质量指数与血清炎性因子水平对哮喘控制的影响[J].中国当代儿科杂志,2015,17 (7):698-701．

[21]王冬娟,黄英,柴水琴.遗传性肥胖对肺组织炎症和纤维化的影响[J].中国免疫学杂志,2014,30(4):512-515.

[22]Maniscalco M,Zedda A,Faraone S,et al. Weight loss and asthma control in severely obese asthmatic females[J].Respir Med,2008,102(1):102-108.

[23]Brehm JM,Schuemann B,Fuhlbrigge AL,et al.Serum vitamin D levels and severe asthma exacerbations in the Childhood Asthma Management Program Study.Childhood Asthma Management Pro-gram Research Group[J].Allergy Clin Im-munol,2010,126(1):52-58.

[24]Brehm JM,Acosta-Pérez E,Klei L,et al. Vitamin D insufficiency and severe asthma exacerbations in Puerto Rican children[J].Respir Crit CareMed,2012,186(2): 140-146.

[25]Rothers J,Wright AL,Stern DA,et al. Cord blood 25-hydroxyvitamin D levels are associated with aeroallergen sensitization in children from Tucson,Arizona[J]. Allergy Clin Immunol,2011,128(5):1093-1095.

[26]Carroll KN,Gebretsadik T,Larkin EK,et al.Relationship of maternal vitamin D level with maternal and infant respiratory disease[J].Obstet Gynecol,2011,205(3): 215-217.

[27]Pike KC,Inskip HM,Robinson S,et al. Maternal late-pregnancy serum 25-hydro xyvitamin D in relation to childhood wheeze and atopic outcomes[J].Thorax,2012,67 (11):950-956.

[28]Keet CA,McCormack MC,Peng RD,et al.Age-and atopy-dependent effects of vitamin D on wheeze and asthma[J].Allergy Clin Immunol,2011,128(2):414-416.

[29]Krstic G.Asthma prevalence associated-with geographical latitude and regional in solation in the United States of America and Australia[J].PLoS One,2011,6(4):e18492.

[30]Sandhu MS,Casale TB.The role of vitamin D in asthma[J].Allergy Asthma Immunol,2011,105(3):191-199.

[31]高瑞萍.维生素D在慢性肺疾病中的研究进展[J].疑难病杂志,2015,14(5):544-546.

[32]李海园.维生素D的免疫调节作用与儿童疾病[J].临床儿科杂志,2012,30(8): 792-794.

[33]Xystrakis E,Kusumakar S,Boswell S,etal.Reversing the defective induction of IL-10 secreting regulatory T cells in glu-cocorticoid-resistant asthma patients[J]. Clin Invest,2006,116:146-155.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.01.072

R562.2+5

C

1671-0800(2016)01-0132-04

2015-09-03（本文编辑：陈志翔）

舟山市卫生与计划生育管理局研究基金（2014B18）

316000浙江省舟山，舟山医院（周磊、李略）；温州医科大学附属第一医院（陈成水）

周磊，Email：16910556@ qq.com