5α-还原酶抑制剂对良性前列腺增生患者膀胱功能影响的研究进展

杨勇军 综述，王东文 审校

(山西医科大学第一医院泌尿外科，山西太原　030001)



5α-还原酶抑制剂对良性前列腺增生患者膀胱功能影响的研究进展

杨勇军 综述，王东文 审校

(山西医科大学第一医院泌尿外科，山西太原030001)

随着年龄的增长，良性前列腺增生症(BPH)在中老年男性中的发病率呈逐渐增长的趋势。近年来，有关BPH的药物治疗研究表明α-受体阻滞剂及5α-还原酶抑制剂对前列腺增大导致的下尿路症状(LUTS)有明显的改善效果，且长期应用具有较好的临床安全性。非那雄胺是5α-还原酶抑制剂代表药物，可选择性抑制Ⅱ型5α-还原酶活性。通过降低前列腺组织内双氢睾酮(DHT)的含量来缩小前列腺体积(PV)，减轻膀胱出口梗阻(BOO)，缓解尿频、尿急、排尿困难等下尿路症状，延缓膀胱功能恶化。

良性前列腺增生症；5α-还原酶抑制剂；膀胱功能

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.07.021

良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia,BPH)是中老年男性最常见的疾病之一。据中国流行病学调查显示：60～65岁男性中， 34.48%的人群表现有不同程度的BPH；而年龄超过85岁时，这一比率高达60.19%[1]。前列腺肥大所致的下尿路症状(lower urinary tract symptoms, LUTS)，如尿频、尿急、尿等待、夜尿增多等，严重影响男性患者的生活质量和工作效率。自1990年以来，α-受体阻滞剂及5α-还原酶抑制剂应用于临床，需手术干预的BPH比率在逐渐下降，而药物治疗已经成为初诊BPH患者的一线治疗方案。α-受体阻滞剂作用于前列腺及膀胱颈平滑肌，减弱其收缩功能，减小膀胱出口及前列腺尿道压力。5α-还原酶抑制剂抑制前列腺基质细胞内的睾酮转化成双氢睾酮(dihydrotestosterone, DHT)，缩小前列腺体积，减轻膀胱出口梗阻。本综述主要分析5α-还原酶抑制剂在临床症状型BPH治疗过程中对膀胱功能的影响。

1　5α-还原酶抑制剂在BPH患者中临床应用

1.15α-还原酶抑制剂的作用机制及效果WHITE等[2]已经证实前列腺的增生必须依赖体内雄激素的存在。研究人员根据这一发现，试图使用黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone, LH-HR)类似物来治疗BPH，但因体内睾酮含量的减少导致男性勃起功能障碍、性欲减退和女性化等严重药物副作用而停止应用于临床。5α-还原酶催化体内睾酮转化为DHT，DHT可刺激前列腺过度生长导致良性前列腺肥大(benign prostate enlargement, BPE)。前列腺组织中存在两种5α-还原酶亚型，其中以Ⅱ型居多。非那雄胺为Ⅱ型5α-还原酶抑制剂，是第一个被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)认可用于治疗BPH的5α-还原酶抑制剂，能减少人体内DHT的含量，在前列腺组织中尤为显著；度他雄胺为非选择性5α-还原酶抑制剂，可同时阻断Ⅰ型和Ⅱ型受体。研究显示，非那雄胺能降低约70%的血清DHT和85%～90%的前列腺组织DHT；度他雄胺效果更明显，可降低约90%的血清DHT和94%～97%的前列腺组织DHT[3]。前列腺体积缩小可缓解LUTS症状，同时减小因BPE带来的并发症风险。JOHN等[4]进行有关非那雄胺大规模4年临床前瞻性试验证明，相对于安慰剂来说，非那雄胺能减轻患者症状，减少前列腺体积和增大尿流率，并分别降低55%和57%的手术干预及急性尿潴留风险。YOUNG等[5]通过比较BPH患者停用5α-还原酶抑制剂治疗前后对比发现，联合用药1年后单用α-受体阻滞剂前列腺体积出现再次增大，加重前列腺肥大引起LUTS。动物试验验证了类似的结果：吴绍文等[6]建立大鼠BPH模型，给予非那雄胺药物的大鼠前列腺组织中bcl-2蛋白的表达明显减小，而bax及fas蛋白表达明显增加，表明非那雄胺可通过促进前列腺组织细胞凋亡的途径来缩小前列腺体积。非那雄胺通过缩小前列腺体积来改善患者总体的临床症状，但临床研究表明，非那雄胺对BPH所致的部分LUTS无明显改善效果。 TEUVO等[7]进行LUTS更详细的临床分类研究，发现除排尿困难外其余所有的临床症状都得到明显的改善。JOHNSON[8]在一个4年临床试验中发现，非那雄胺在治疗BPH患者过程中，夜尿增多没有明显改善，提示非那雄胺并不能有效地控制患者夜尿次数，作者考虑夜尿增多可能与老年男性体内抗利尿激素水平的改变有关。

5α-还原酶抑制剂起效缓慢，关于药物治疗需持续多长时间才能达到稳定的效果，目前仍存在争议。PETER[9]对“Scandinavian Open-Extension Study”进一步长达6年的随访发现，非那雄胺在给药6个月后达到最大疗效，体现在前列腺体积缩小28%，最大尿流率增加2.4 mL/s和临床症状改善3.4分，而随后6年中检测数据与给药6月后比较未见明显改变。KIRBY等[10]用尿动力学检查验证非那雄胺疗效时发现，经过1年的药物治疗后，症状评分与最大尿流率改善程度能很好地维持下去。ROGER S等[11]初步研究发现，非那雄胺药物治疗2年后才能观察到临床最大疗效。多因素制约着5α-还原酶抑制剂临床治疗效果。CLAUS等[12]以血清PSA含量和前列腺体积为标准对BPH患者进行临床分类研究，4年的非那雄胺药物疗效随访发现PSA<1.4 ng/mL时，美国泌尿外科学会所设计的症状评分表((American Urological Association-Symptom Score，AUA-SS)评分和最大尿流率在非那雄胺组与安慰剂组之间无明显差异(P=0.128)；而PSA>1.4 ng/mL时，两组间有显著差异(P<0.001)。同时，研究表明当前列腺体积>41 mL时，两组间存在显著差异。ABRAMS 等[13]也得到类似的临床结果，即前列腺体积>40 mL时，最大尿流率时的逼尿肌压减小更明显。虽然非那雄胺可以减小大多数BPH患者的前列腺体积，但25%～30%的患者LUTS不能得到任何的改善，另外5%～7%的患者症状会持续恶化，最终需手术干预。魏强等[14]在2007年美国泌尿外科学会(American Urological Association, AUA)年会上发表有关对拟行经尿道前列腺电切手术(transurethral resection of the prostate, TURP)的BPH患者的前列腺液进行检测的报告指出:IL-8水平在存在有前列腺慢性炎症的患者中明显增高，且术后发现40%～60%的前列腺组织标本中有炎症反应。在FENELEY15]的研究中，使用非那雄胺的试验组患者前列腺上皮增生或组织形态没有明显变化，而在有前列腺慢性炎症的患者中，上皮增生明显活跃。NICKEL等[16]研究表明BPH患者存在前列腺慢性炎症对国际前列腺症状评分(International Prostate Symptom Score, IPSS)及夜尿症评分有不利影响。最近有关BPH患者术后前列腺组织标本的研究发现，30%的前列腺组织标本中未检测到5AR2蛋白的表达，表明人体内可能存在其他有关BPH的信号通路。

1.25α-还原酶抑制剂与α-受体阻滞剂的联合应用5α-还原酶抑制剂与α-受体阻滞剂在治疗BPH过程中的作用机制不同，联合用药可获得最大的临床疗效。在MTOPS[17]研究中，α-受体阻滞剂及5α-还原酶抑制剂联合用药对患者的症状改善最明显，长期随访发现，特别是那些BPH高危患者(如IPSS评分高，前列腺特异性抗原高，前列腺体积大，残余尿量多和尿流率低等)，联合药物治疗效果更佳。药物的联合治疗改变了以往BPH患者需手术干预的适应证。COREY等[18]对23例已行经尿道膀胱结石取出术的患者进行为期平均44个月的药物治疗随访发现，只有4例(17%)患者出现膀胱结石复发，且药物治疗过程中无明显BPH并发症出现，对于不适宜手术或初诊的膀胱结石，经尿道膀胱结石取出术后药物治疗是安全有效的。PRODROMOS等[19]研究发现类似的数据，但对于残余尿量增多的患者，药物治疗效果差，容易出现膀胱结石的复发。

1.35α-还原酶抑制剂的副作用DHT是前列腺组织生长所必须的激素，同样是男性性器官发育和维持的重要激素。WALSH等[20]观察先天性5α-还原酶缺乏的男性胎儿发现患者外阴发育异常，而躯体其他部位的发育与同龄人相同。同时对女性5α-还原酶缺乏者观察发现，躯体及性器官的发育与同龄女性完全相同，进一步证实DHT对男性性器官发育的影响。与α-受体阻滞剂相比，非那雄胺对BPH患者的性欲功能影响较大。NICKEL等[21]对非那雄胺治疗BPH 2年的随访中发现，相对于安慰剂组，出现勃起功能障碍及射精功能障碍的风险分别增加9.5%和6.0%；PARK等[22]进行Meta分析证实度他雄胺在性欲功能方面的副作用与非那雄胺无明显差异。PCPT[23]及REDUCE[24]临床试验表明，5α-还原酶抑制剂对前列腺癌的发病率无明显影响，但能提高前列腺癌的Gleason评分。非那雄胺作为5α-还原酶抑制剂，可影响体内激素的代谢，降低如四氢睾酮等神经类固醇的含量，影响大脑神经系统功能，致使患者出现焦虑、情绪低落和自杀等临床症状。考虑到5α-还原酶抑制剂对人体内激素含量的影响，人们对其可能会增加男性乳腺癌的发病率表示担忧。但RUBEN等[25]研究表明在老年男性BPH患者中，短期或长期的5α-还原酶抑制剂治疗对乳腺癌的发病率无影响。

2　膀胱功能的指标及评判手段

BPH引起的下尿路症状包括储尿期、排尿期及排尿后症状，临床中以储尿期症状的发病概率最高。国际控尿协会(International Continence Society, ICS)[26]推荐膀胱敏感性、逼尿肌活动度、膀胱顺应性及膀胱容量可用来反映膀胱储尿期功能。

尿动力学是研究膀胱、尿道及括约肌在储尿、排尿过程中生理及病理活动规律的检查手段。尿动力学检查能明确BPH患者是否存在膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)及程度、膀胱顺应性和逼尿肌收缩功能等，这些指标可直接反应膀胱功能状态。尿动力学检查是膀胱出口梗阻诊断的金标准，典型的高压/低流曲线可明确诊断BOO。

尿动力学检查是一种有创检查，且受膀胱灌注速率的影响。王道建等[27]设计前列腺指数B=IPP3÷PV×100%(IPP：膀胱内前列腺突入程度，PV=π/6×前后径×左右径×上下径)，与单纯IPP及BPH指数A(A=IPP÷PD×100%，其中PD为前列腺平均直径)比较，其能更好地评价BOO程度。雷霆等[28]认为对于合并有OAB的BPH患者，60 mL/min高速灌注测得的膀胱顺应性比值误差发生率较高，且检查可重复性差，采用低速灌注(30 mL/min)测得的结果则更客观真实。TAMMELA等[29]比较前后两次测量排尿期压力-流量相关数据，发现重复测量数据较单次测量数据更可靠。

3　BPH与膀胱功能

BPH疾病长期进展过程中，膀胱功能状态是临床症状轻重程度的一个核心影响因素。在中老年男性患者中，BPH是BOO的一个主要原因。目前有关BOO对膀胱形态及功能的动物研究较多，临床研究相对较少。BASKIN等[30]分离出膀胱细胞进行体外研究，发现膀胱壁细胞所承受的张力为阈值的1.8%时，膀胱平滑肌细胞合成Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白的量未见明显增加；当张力上升至4.9%时，Ⅲ型胶原蛋白合成明显增加，而Ⅰ型胶原蛋白合成减少。BASKIN进一步动物试验研究发现，与对照组比较，BOO组膀胱细胞中TGF-β2、β3含量增加。TGF-β可刺激细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的表达及抑制其降解蛋白的形成。张学斌等[31]从动物和临床试验分析下尿路梗阻对膀胱形态及机能的研究发现，部分膀胱出口梗阻(partial bladder outlet obstruction, PBOO)动物模型与对照组比较，膀胱壁重量(bladder wall weight， BWW)明显增加，梗阻第1周最为迅速，第2～3周略有下降并趋于稳定，之后BWW呈直线上升增长,12周时为对照组的7倍。梗阻后逼尿肌状态也有类似的一个发展趋势：第1周急性衰竭，第2周代偿期，第3周失代偿期，第5周慢性衰竭期。临床观察显示：逼尿肌收缩强度-瓦特因子(watt factor, WF)与超声估测膀胱重量(ultrasonically estimated bladder weight, UEBW)呈抛物线型趋势改变：即UEBW<60～80 g时，WF随UEBW增加而增强；UEBW≥80 g时，WF开始下降。KOJIMA等[32]对行前列腺切除术的患者自身前后对比发现，当膀胱重量>80 g时，继发于膀胱出口梗阻的代谢失调、退化及病理性改变是不可逆的。

4　展　望

BPH在中老年男性中发病率高，以LUTS为主要临床表现，严重者继发急性尿潴留、膀胱结石、膀胱功能障碍、肾功能不全等威胁患者生命。目前治疗BPH的临床指标有：快速并持续地改善症状，提高生活质量，延缓疾病进展和保护膀胱及上尿路功能。5α-还原酶抑制剂是已经证实的唯一能延缓BPH进展的药物，同时显著降低急性尿潴留及手术干预的风险。近年来，研究者们从形态学及分子生物学方面对膀胱出口梗阻致膀胱功能障碍进行了不同程度的临床及动物试验，发现早期膀胱功能可自身代偿而不表现出明显改变；长期BOO可使膀胱功能出现失代偿，临床表现为膀胱敏感性降低、逼尿肌收缩无力，低顺应性膀胱及残余尿量增加等。5α-还原酶抑制剂抑制前列腺组织中睾酮转化为双氢睾酮，减小15%～25%前列腺体积，减轻膀胱出口梗阻。目前，有关5α-还原酶抑制剂治疗前后对BPH患者的影响主要是基于临床症状及尿流率的比较研究；5α-还原酶抑制剂对BPH患者膀胱功能影响的相关文献报道很少。因此，5α-还原酶抑制剂对BPH患者膀胱功能的影响有待于进一步研究，以指导临床医生为BPH患者制定合适的治疗方案。

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(编辑何宏灵))

2016-03-21

2016-03-30

王东文，主任医师、教授、博士生导师.E-mail：urology2007@126.com

杨勇军(1988-)，男(汉族)，医师，硕士研究生在读. 研究方向：微创泌尿学. E-mail：15135148912@163.com

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