氨氯地平与培哚普利对老年高血压患者靶器官保护作用的对比研究▲

吴隐雄 邓金龙 吴东峰 刘 杰 廖钦晨 王 舟 卢 锋

(广西壮族自治区人民医院干部综合病房一区，南宁市 530021，E-mail：hczdyx2008@126.com)

氨氯地平与培哚普利对老年高血压患者靶器官保护作用的对比研究▲

吴隐雄 邓金龙 吴东峰 刘 杰 廖钦晨 王 舟 卢 锋

(广西壮族自治区人民医院干部综合病房一区，南宁市 530021，E-mail：hczdyx2008@126.com)

目的 比较氨氯地平与培哚普利对老年高血压患者靶器官的保护作用。方法 96例老年高血压患者按随机数字表法分为氨氯地平组46例和培哚普利组50例，治疗前及治疗1年后比较两组颈动脉内-中膜厚度(IMT)、肾功能以及心脏结构和功能的变化。结果 治疗1年后两组的收缩压、舒张压、24 h动态收缩压、24 h动态舒张压水平均明显下降(P均<0.05)；治疗1年后两组颈动脉IMT、尿β2-微球蛋白(β2MG)、尿微量白蛋白(mALB)、血肌酐均明显降低(P均<0.05)，且两组降低程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1年后两组二尖瓣最大舒张期血流A峰速度(PAV)明显降低、E峰速度(PEV)/PAV明显升高(P<0.05)，且氨氯地平组PAV下降幅度高于培哚普利组(P<0.05)。氨氯地平组尿β2MG、尿mALB、血肌酐及PEV/PAV治疗前后差值与血压(收缩压、舒张压、脉压差或24 h动态收缩压)治疗前后差值呈正相关性(P<0.05)，而在培哚普利组中无相关性(P>0.05)。培哚普利组中γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)≥25 U/L亚组尿β2MG、尿mALB治疗前后差值与收缩压治疗前后差值均呈正相关性(P<0.05)，而在γ-GT<25 U/L亚组中无相关性(P>0.05)。结论 氨氯地平对心脏舒张功能的保护优于培哚普利；氨氯地平对肾功能和心脏舒张功能的保护作用依赖降压效果，培哚普利对肾功能和心脏舒张功能的保护可能与氧化应激及炎症因子有关。

高血压；氨氯地平；培哚普利；靶器官；γ-谷氨酰转肽酶；心功能；肾功能；老年

高血压病对人体健康的损害不仅是血压本身，更重要的是长期高血压导致的靶器官损伤，包括心脏、肾脏及全身血管等。氨氯地平、培哚普利分别为钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCB)和血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)类药物的代表，其均对高血压所致的靶器官有一定的保护作用，但这两种药物对高血压靶器官保护的效果不一致。高血压对靶器官的损害不一定完全由压力损伤导致，也与炎症及氧化应激等机制有关[1-2]。γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)为炎症及氧化应激相关的一个指标，与高血压、动脉粥样硬化及肾功能损害有关[3-5]。降压药物对靶器官的保护作用除了单纯地减轻压力损伤外，还可能与减轻血管氧化应激反应、改善血管内皮功能、减轻血管炎症有关[6]。因此，本研究分析氨氯地平与培哚普利对靶器官的保护作用，探讨这种保护作用与血压及血清γ-GT水平的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2009年6月至2012年6月我院收治的老年(年龄≥65岁)高血压病患者96例，按随机数字表法分为氨氯地平组46例和培哚普利组50例。高血压病诊断标准参照1999年世界卫生组织/国际高血压联盟制订的高血压诊断标准[7]。排除标准：继发性高血压、风湿性心脏病、心肌病、肺源性心脏病、心力衰竭者，半年内患急性心肌梗死者，未能控制的糖尿病患者，存在肝胆疾病及中重度肾功能不全的患者。两组性别、年龄、体重指数、高血压分级、合并症、吸烟、服用他汀类药物及阿司匹林史等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。所有入选患者均签署知情同意，本研究经我院医学伦理委员会批准。

表1 两组临床资料比较

注：*吸烟指平均每天吸烟≥1支，且连续吸烟≥1年。。

1.2 服药方法 氨氯地平组和培哚普利组分别给予苯磺酸氨氯地平(商品名：络活喜，辉瑞制药有限公司，5 mg/片)及培哚普利[商品名：雅施达，施维雅(天津)制药有限公司，4 mg/片]治疗，起始剂量为氨氯地平5 mg/次，1次/d，培哚普利4 mg/次，1次/d。若初始剂量治疗1周后血压未达标(血压≥140/90 mmHg)，则逐渐加大剂量，氨氯地平每次增加2.5 mg，培哚普利每次增加2 mg。氨氯地平组最大剂量为10 mg/次，1次/d，培哚普利组最大剂量为8 mg/次，1次/d，达最大剂量治疗1周后血压仍未达标，均加吲达帕胺片[商品名：钠催离，施维雅(天津)制药有限公司，1.5 mg/片]1.5 mg/次，1次/d，控制血压。上述治疗方案治疗1周，如血压达标(血压<140/90 mmHg)则入组，如血压仍未达标则剔除。两组经治疗血压达标后，每半个月或1个月门诊随访，随访1年，维持治疗期间若血压控制不达标，可加量至最大剂量或加用钠催离1.5 mg/次，1次/d，控制血压，若仍未达标则剔除。。

1.3 观察指标 治疗前及随访1年时分别进行颈动脉彩超、心脏彩超检查，测定血压、尿β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2MG)及微量白蛋白(microalbumin，mALB)、血清γ-GT及肌酐水平。

1.3.1 血压测定方法：偶测血压：患者在室内安静休息10 min，坐位测量右侧肱动脉血压，连续测量4次，取后3次平均值；动态血压监测：应用无创性便携式动态血压监测仪，监测24 h血压、心率，应用计算机软件统计分析24 h日间动态脉压差[8]。

1.3.2 颈动脉彩超：采用GE LOGIQP3彩色多普勒超声诊断仪(美国通用电气公司)，测定颈动脉内-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)[9]。

1.3.3 心脏超声：采用美国HP-1000型彩色多普勒超声心动图仪，探头频率2.5 MHz，测定舒张末期左室内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、室间隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)及左室后壁厚度(posterior wall thickness，PWT)。根据二尖瓣最大舒张期血流测定A峰速度(peak A-wave velocity，PAV)、E峰速度(peak E-wave velocity，PEV)，计算PEV/PAV比值。根据Teicholz公式和Devereux公式计算射血分数(ejection fraction，EF)和左心室重量(left ventricular mass index，LVMI)[10]。

1.3.4 肝肾功能等相关指标：收集新鲜晨尿10 ml，以1 000 r/min离心5 min，取上层清液，6 h内检测，尿β2MG、mALB均在特种蛋白仪(深圳市新产业生物医学工程股份有限公司，Maglumi 4000 )上完成，采用速率散射免疫比浊法测定。采集患者清晨空腹外周静脉血3 ml，置于干燥试管内，2 h内2 500 r/min离心10 min，取血清，进行血清肌酐、γ-GT水平检测，仪器采用日立7600-120全自动生化分析仪检测，γ-GT水平检测采用速率法，肌酐水平测定采用酶法测定。

1.4 统计学分析 采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料以(x±s)表示，采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，相关性分析采用Spearman相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血压比较 两组患者血压均达标，随访1年氨氯地平组失访6例，培哚普利组失访5例。治疗前两组收缩压、舒张压、脉压差、24 h动态收缩压及24 h动态舒张压比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1年后两组收缩压、舒张压、24 h动态收缩压及24 h动态舒张压均明显低于治疗前(氨氯地平组:收缩压t=56.342，P<0.001；舒张压t=9.368，P=0.004；24 h动态收缩压t=50.921，P<0.001；24 h动态舒张压t=4.283，P=0.045。培哚普利组：收缩压t=93.055，P<0.001；舒张压t=27.923，P<0.001；24 h动态收缩压t=14.571，P<0.001；24 h动态舒张压t=9.776，P=0.003)。氨氯地平组24 h动态收缩压降低幅度明显大于培哚普利组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血压比较(x±s，mmHg)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

续表2

2.2 两组尿液、血液和超声指标比较 治疗前两组尿β2MG、尿mALB、血肌酐、IMT、LVMI、LVEF、LVEDD、IVST、PWT、PEV、PAV、PEV/PAV比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1年后两组尿β2MG、尿mALB、血肌酐、IMT、PAV均明显低于治疗前(氨氯地平组：尿β2MGt=10.409，P=0.003；尿mALBt=17.444，P<0.001；血肌酐t=32.713，P<0.001；IMTt=20.745，P<0.001；PAVt=21.018，P<0.001。培哚普利组:尿β2MGt=12.827，P=0.001；尿mALBt=12.256，P=0.002；血肌酐t=37.095，P<0.001；IMTt=44.674，P<0.001； PAVt=5.101，P=0.029)，LVEDD、PEV/PAV比值均明显高于治疗前(氨氯地平组：LVEDDt=5.575，P=0.023；PEV/PAVt=12.322，P=0.001。培哚普利组：LVEDDt=6.681，P=0.013；PEV/PAVt=9.265，P=0.004)。氨氯地平组与培哚普利组在尿β2MG、尿mALB、血肌酐、IMT、LVEDD、PEV/PAV降低或升高的幅度方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但氨氯地平组PAV的降低幅度明显大于培哚普利组(P<0.05)。见表3。

表3 两组尿液、血液和超声指标比较(x±s)

续表3

续表3

续表3

2.3 两组各指标治疗前后差值的相关性分析 氨氯地平组尿β2MG治疗前后差值与24 h动态收缩压治疗前后差值呈正相关(P<0.05)，尿mALB治疗前后差值与收缩压治疗前后差值呈正相关(P<0.05)，血肌酐治疗前后差值与收缩压治疗前后差值、脉压差治疗前后差值呈正相关(P<0.05)，PEV/PAV治疗前后差值与舒张压治疗前后差值呈正相关(P<0.05)。培哚普利组PWT治疗前后差值与收缩压治疗前后差值呈正相关性(P<0.05)，LVMI治疗前后差值与舒张压、24 h动态舒张压治疗前后差值呈正相关，与脉压差差值呈负相关(P<0.05)。氨氯地平组IMT、LVMI、LVEF、LVEDD、IVS、PWT、PEV和PAV治疗前后差值均与降压效果(收缩压、舒张压、脉压差、24 h动态收缩压、24 h动态舒张压治疗前后差值)无明显相关(P>0.05)。培哚普利组尿β2MG、尿mALB、血肌酐、IMT、LVEF、LVEDD、IVST、PEV、PAV和PEV/PAV比值治疗前后差值均与降压效果无明显相关(P>0.05)。见表4。

表4 两组各指标治疗前后差值的相关性分析

2.4 γ-GT亚组各指标治疗前后差值的相关性分析 根据治疗前两组患者的γ-GT水平，计算其中位数水平为25 U/L。经1年随访后，氨氯地平组根据治疗前γ-GT中位数水平分成2个亚组，分别为γ-GT<25 U/L亚组25例(其中失访2例)，γ-GT≥25 U/L亚组21例(其中失访4例)；培哚普利组中γ-GT<25 U/L亚组29例(其中失访2例)，γ-GT≥25 U/L亚组21例(其中失访3例)。氨氯地平组中γ-GT<25 U/L亚组尿mALB治疗前后差值与收缩压治疗前后差值，血肌酐治疗前后差值与收缩压及24 h动态收缩压治疗前后差值均呈正相关性(P<0.05)，而γ-GT≥25 U/L亚组上述指标治疗前后的差值与血压治疗前后的差值无明显相关性(P>0.05)。见表5。培哚普利组中γ-GT≥25 U/L亚组尿β2MG、尿mALB治疗前后差值与收缩压治疗前后差值均呈正相关(P<0.05)，而γ-GT<25 U/L亚组上述指标治疗前后的差值与收缩压治疗后差值无明显相关性(P>0.05)。见表6。

表5 氨氯地平组中γ-GT亚组各指标治疗前后差值的相关性分析

表6 培哚普利组中γ-GT亚组各指标治疗前后差值的相关性分析

3 讨 论

颈动脉粥样硬化是长期高血压导致靶器官损害的表现之一，IMT的增加是早期动脉粥样硬化的表现。一项荟萃分析结果提示CCB和ACEI/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与其他几类降压药物相比，在逆转IMT上有更好的效果[11]。CCB与ACEI逆转颈动脉IMT的效果不一致，多数学者认为CCB的效果优于ACEI[12-13]，但也有学者报告CCB与ACEI在逆转颈动脉IMT方面无明显差别[14]。本文结果显示，治疗1年后两组颈动脉IMT均明显低于治疗前(P<0.05)，且两组IMT降低幅度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，与上述文献报告相似，说明氨氯地平与培哚普利均能逆转IMT，并且两者效果相当。

有学者认为ACEI对心脏结构与功能的保护效果优于CCB，但国外也有学者报告其效果相近[15-16]。Terpstra等[16]报告氨氯地平能降低LVMI，升高PEV/PEA的比值，这种提高舒张功能，逆转左心室肥厚的作用与莱诺普利接近。本文结果显示，治疗1年后两组PAV明显低于治疗前(P<0.05)，PEV/PEA均明显高于治疗前(P<0.05)，且氨氯地平组PAV的降低幅度明显大于培哚普利组(P<0.05)，说明氨氯地平、培哚普利均能改善高血压患者的舒张功能，且氨氯地平的改善效果优于培哚普利。但是本研究并未发现氨氯地平或培哚普利能改善心室肥厚，甚至导致LVEDD的轻度增加，这与上述文献报告不一致，笔者考虑原因为心脏结构受多种因素的影响，且本文的研究对象为老年高血压患者，合并冠心病、糖尿病等基础疾病较多，不排除这些基础疾病及年龄对心脏结构造成一定的影响。

多数学者认为ACEI在肾功能保护方面优于CCB类药物[17]。本研究结果显示，治疗1年后两组尿β2MG、尿mALB、血肌酐均明显低于治疗前，且两组降低幅度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。说明氨氯地平与培哚普利在保护高血压患者肾脏功能方面效果相近。有学者报告，与利尿剂比较，氨氯地平、赖诺普利在防止发展成终末期肾病及肾小球滤过率进一步下降等肾脏结局方面无明显差别[18]，也说明CCB及ACEI药物对肾功能的保护相似。

本研究结果显示，治疗1年后两组收缩压、舒张压、24 h动态收缩压及24 h动态舒张压均明显低于治疗前(P<0.05)，且氨氯地平组降低24 h动态收缩压的幅度明显大于培哚普利组(P<0.05)，说明氨氯地平在降压效果上稍优于培哚普利。而氨氯地平组尿β2MG、尿mALB、血肌酐及PEV/PAV治疗前后差值与血压(收缩压、舒张压、脉压差或24 h动态收缩压)治疗前后差值有明显相关性(P<0.05)；但培哚普利组中，经治疗后存在明显改善的参数(尿β2MG、尿mALB、血肌酐、IMT、PAV，PEV/PAV比值)与降压幅度无显著相关性(P>0.05)，说明氨氯地平对肾功能及心脏舒张功能的保护作用可能依赖于降压效果，而培哚普利对靶器官的保护作用可能独立于其降压效果。

本文结果显示，氨氯地平组中γ-GT<25 U/L亚组尿mALB的差值与收缩压的差值、血肌酐的差值与收缩压及24小时动态收缩压的差值存在明显相关性(P<0.05)，但在γ-GT≥25 U/L亚组中无此相关性。而培哚普利组中γ-GT≥25 U/L亚组尿β2MG、mALB治疗前后差值与收缩压治疗前后差值均呈明显正相关性(P<0.05)，而γ-GT<25 U/L亚组上述指标间无明显相关性(P>0.05)，说明培哚普利的降压及肾功能保护作用依赖于γ-GT水平，提示培哚普利的降压作用对肾功能的保护作用可能与抑制氧化应激反应、抗炎机制有关。

综上所述，氨氯地平与培哚普利均可明显改善颈动脉IMT、尿β2MG、尿mALB、血肌酐、PAV和PEV/PAV比值，但氨氯地平在改善心脏舒张功能上稍优于培哚普利。氨氯地平对肾功能和心脏舒张功能的保护作用可能依赖降压效果，培哚普利对肾功能的保护可能与氧化应激及炎症因子有关。

[1] Schulz E,Gori T,Müenzel T.Oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension[J].Hyperten Res,2011,34(6):665-673.

[2] Dinh QN,Drummond GR,Sobey CG,et al.Roles of inflammation,oxidative stress,and vascular dysfunction in hypertension[J].Biomed Res Int,2014,2014:406 960.

[3] Onat A,Can G,Örnek E,et al.Serum γ-glutamyltransferase:independent predictor of risk of diabetes,hypertension,metabolic syndrome,and coronary disease[J].Obesity (Silver Spring),2012,20(4):842-848.

[4] Mao Y,Qi X,Xu W,et al.Serum gamma-glutamyl transferase:a novel biomarker for coronary artery disease[J].Med Sci Monit,2014,20:706-710.

[5] Ermis N,Yagmur J,Acikgoz N,et al.Serum gamma-glutamyl transferase(GGT) levels and inflammatory activity in patients with non-dipper hypertension[J].Clin Exp Hypertens,2012,34(5):311-315.

[6] Mieth A,Revermann M,Babelova A,et al.L-type calcium channel inhibitor diltiazem prevents aneurysm formation by blood pressure-independent anti-inflammatory effects[J].Hypertension,2013,62(6):1 098-1 104.

[7] Guidelines Subcommittee.1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension[J].J Hypertens,1999,17(2):151-183.

[8] 卢志红.国产拉西地平对广西轻中度原发性高血压50例患者24 h动态血压的影响[J].中国临床新医学,2011,4(9):838-840.

[9] 蓝春勇,王小燕,凌 冰,等.彩色多普勒超声对高血压糖尿病患者颈动脉粥样硬化的诊断价值[J].中国临床新医学,2009,2(12):1 313-1 315.

[10]李 娜,裴 峰,丁 晶,等.Tei指数联合B-型脑钠肽评价高血压患者左室重构和心功能[J].中国老年学杂志,2014,34(18):5 135-5 137.

[11]Tropeano AI,Saleh N,Hawajri N,et al.Do all antihypertensive drugs improve carotid intima-media thickness? A network meta-analysis of randomized controlled trials[J].Fundam Clin Pharmacol,2011,25(3):395-404.

[12]Ikeda H,Minamikawa J,Nakamura Y,et al.Comparison of effects of amlodipine and angiotensin receptor blockers on the intima-media thickness of carotid arterial wall (AAA study:amlodipine vs.ARB in atherosclerosis study)[J].Diabetes Res Clin Pract,2009,83(1):50-53.

[13]Wang JG,Staessen JA,Li Y,et al.Carotid intima-media thickness and antihypertensive treatment:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Stroke,2006,37(7):1 933-1 940.

[14]Ohta Y,Kawano Y,Iwashima Y,et al.Control of home blood pressure with an amlodipine- or losartan-based regimen and progression of carotid artery intima-media thickness in hypertensive patients:the HOSP substudy[J].Clin Exp Hypertens,2013,35(4):279-284.

[15]Devereux RB,Palmieri V,Sharpe N,et al.Effects of once-daily angiotensin-converting enzyme inhibition and calcium channel blockade-based antihypertensive treatment regimens on left ventricular hypertrophy and diastolic filling in hypertension:the prospective randomized enalapril study evaluating regression of ventricular enlargement(preserve) trial[J].Circulation,2001,104(11):1 248-1 254.

[16]Terpstra WF,May JF,Smit AJ,et al.Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly,previously untreated hypertensive patients:the ELVERA trial[J].J Hypertens,2001,19(2):303-309.

[17]Wright JT Jr,Bakris G,Greene T,et al.Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease:results from the AASK trial[J].JAMA,2002,288(19):2 421-2 431.

[18]Rahman M,Pressel S,Davis BR,et al.Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with an angiotensin-converting enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs a diuretic:a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)[J].Arch Intern Med,2005,165(8):936-946.

Comparison of protective effects between amlodipine and perindopril on target organs in elderly patients with hypertension

WUYin-xiong,DENGJin-long,WUDong-feng,LIUJie,LIAOQin-cheng,WANGZhou,LUFeng

(TheFirstCadreIntegratedWard,thePeople′sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530021，China)

Objective To compare the protective effects between amlodipine and perindopril on the target organs in elderly patients with hypertension.Methods Ninety-six elderly patients with hypertension were divided into amlodipine group(n=46) and perindopril group(n=50) using random number table.Before treatment and after one year of treatment,the carotid intima-media thickness(IMT),renal function,cardiac structure and function changes were compared between two groups.Results After one year of treatment,the systolic blood pressure,diastolic blood pressure,24-hour dynamic systolic blood pressure and 24-hour dynamic diastolic blood pressure decreased significantly in both groups(P<0.05).The carotid IMT,urinary β2-microglobulin(β2MG),urinary microalbumin(mALB),serum creatinine decreased significantly in both groups after one year of treatment(P<0.05),and the decrease showed no significant difference between two groups(P>0.05).After one year of treatment,the mitral diastolic peak A-wave velocity(PAV) decreased significantly and the peak E-wave velocity(PEV)/PAV increased significantly in both groups(P<0.05),and the decrease of PAV in the amlodipine group was more than that in the perindopril group(P<0.05).In the amlodipine group,the differences between the levels of urine β2MG,urinary mALB,serum creatinine and PEV/PAV before treatment and those levels after treatment positively correlated with the difference between the blood pressure (systolic blood pressure,diastolic blood pressure,difference pressure or 24-hour dynamic systolic blood pressure) before treatment and the blood pressure after treatment (P<0.05).But the correlation above was not observed in the perindopril group(P>0.05).In the subgroup with γ-glutamyl transpeptidase(γ-GT)≥25 U/L,the differences between the levels of urinary β2MG and mALB before treatment and those levels after treatment positively correlated with the difference between the systolic blood pressure before treatment and the systolic blood pressure after treatment in the perindopril group(P<0.05),but the correlation was not observed in the subgroup with γ-GT<25 U/L(P>0.05).Conclusion Amlodipine is superior to perindopril in the protective effect on cardiac diastolic function.The protective effect of amlodipine on renal function and cardiac diastolic function depends on the antihypertensive effect,and the protective effect of perindopril on renal function and cardiac diastolic function may be associated with oxidative stress and inflammation factors.

Hypertension,Amlodipine,Perindopril,Target organ,γ-glutamyl transpeptidase,Cardiac function,Renal function,Elderly

广西医疗卫生重点科研课题(重200959)

吴隐雄(1959～)，男，硕士，主任医师，研究方向:心血管疾病的诊断和治疗。

R 544.1

A

0253-4304(2016)02-0178-05

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.09

2015-12-04

2016-02-18)