聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦治疗15例慢乙肝的疗效观察

祝娟娟 吴娴 朱霞 刘洋 周明玉

(贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳 550004)

聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦治疗15例慢乙肝的疗效观察

祝娟娟 吴娴 朱霞 刘洋 周明玉

(贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳 550004)

乙型肝炎； 联合治疗

乙型肝炎是最常见的传染病之一。联合治疗已被指南建议用于慢乙肝的治疗[1]。目前乙型肝炎病毒(HBV)治疗主要有干扰素和核苷类似物两大类。干扰素不仅能抑制HBV DNA，而且可改善肝脏纤维化，现已达共识。T.T.Chang等[2]研究表明，恩替卡韦(ETV)不仅可以抑制HBV复制，还可使患者纤维化评分明显下降，长期治疗可逆转部分患者肝硬化组织学改变。本研究选取聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFN)联合恩替卡韦治疗15例慢乙肝患者，观察到ALT、HBVDNA、E抗原血清转换均明显降低。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集我院2011年9月至2013年9月门诊及住院部HBeAg(+)慢乙肝患者45例，男25例，女20例，年龄25～38岁。所有患者诊断均符合2010版中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准[3]，并排除甲、丙、丁、戊型肝炎、免疫缺陷性疾病、自身免疫性肝病、肝癌、酒精性肝病、脂肪肝等疾病。并且入组患者满足以下条件：(1)HBVDNA>105拷贝/mL。(2)2ULN≤ALT≤10ULN, TB<2ULN。(3)入组患者治疗前均未使用任何核苷类似物和干扰素抗病毒。

1.2 方法 45例患者在签署抗病毒治疗知情同意书并了解治疗过程中有可能出现不良反应的情况下随机将患者分为三组：聚乙二醇干扰素α-2a(180 μg/肌内注射 1次/周)联合恩替卡韦(0.5 mg，口服，1次/d)组15例(联合治疗组)、PEG-IFN(180 μg/肌内注射 1次/周)组15例、ETV(0.5 mg，口服，1次/d)组15例。

1.3 检测方法 HBV DNA采用荧光定量PCR技术进行检测；采用i2000系统电化学发光法对乙肝表面抗原(HBeAg)、乙肝e机体(HBeAb)进行定量检测(上述检测均有贵州医科大学附属医院肝炎实验室完成)；ALT采用ADVIA2400多功能生化分析仪检测(由贵州医科大学附属医院生化实验室完成)。

1.4 观察项目 检测患者治疗前ALT、HBeAg滴度、HBV DNA载量作为基线水平，分别记录药物治疗后12周和24周ALT、HBeAg滴度、HBVDNA载量等指标的变化情况。

1.5 效果判断 生化学应答：治疗后ALT<40 IU/L，即为肝功能恢复正常。HBV DNA完全应答：即治疗后HBV DNA< 103copies/mL。HBeAg血清转换应答：即治疗后HBeAg消失，HBeAb出现。

2 结 果

2.1 治疗前各项指标基线水平 初始ALT、HBeAg滴度、HBVDNA载量经统计后差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 三组患者治疗前各指标基线水平比较(±s)

2.2 治疗效果 按重复测量的方法比较三组患者治疗12周、24周的ALT复常率、HBVDNA转阴率，结果发现：联合治疗组的ALT复常率、HBVDNA转阴率低于两单独药物治疗组(P<0.01)，见表2。

表2 三组患者治疗ALT复常率、HBV DNA转阴率结果分析

2.3 三组抗病毒疗效比较 三组患者比较发现在治疗12周时，联合治疗组的ALT复常率较两单独药物组明显升高(P<0.05)；24周时差异更为显著(P<0.01)。PEG-IFN组与ETV组之间无明显差异； HBV DNA应答：治疗12周及24周时，联合治疗组的HBV DNA应答率较两单独药物治疗组显著升高，P<0.05；而两单独药物组间无显著差异；E抗原血清学应答：经联合治疗12周和24周后，HBeAg血清转换率较两单独药物组显著提高，12周P<0.01；24周(P<0.05)，见表3。

表3 三组抗病毒疗效比较[n (%)]

2.4 药物不良反应 部分病例在最初使用干扰素后出现“流感样症候群”及轻度白细胞减少，给予对症治疗后可逐渐恢复。三组病例在治疗过程中未见尿常规、肾功能及精神异常变化。

3 讨 论

慢性乙型肝炎已成为全球最为关注的疾病之一，每年导致肝硬化、肝衰竭的发病率日益上升。抗乙肝病毒则成为慢性乙型肝炎的治疗关键。国内外乙肝防治指南中均指出长期抑制HBV复制，尽可能减轻肝脏炎症是慢乙肝治疗的重中之重[4]。目前国际上把PEG-IFN、ETV、替诺福韦作为一线抗病毒药物指导临床治疗。研究发现，PEG-IFN不仅有治疗时限，而且E抗原血清转换、HBV DNA抑制和表面抗原的血清转换均优于拉米夫定[5]。ETV是目前运用最广的核苷类似物，能快速抑制HBV DNA，且安全性高。每日口服0.5 mg剂量的恩替卡韦，HBV DNA应答率及ALT复常率明显优于拉米夫定，更重要的是ETV可降低肝硬化失代偿、肝癌的发病风险[6]。因此，联合两种抗病毒药物治疗，可从生化学应答、病毒性应答、E抗原血清转换等方面提高治疗效果[7-8]。一项多中心随机对照研究[9]发现，PEG-IFN联合FTV可提高HBeAg和HBsAg清除率，另有报道提示：对E抗原阳性的慢乙肝患者采用FTV序贯联合PEG-IFN可使表面抗原消失，E抗原发生血清转换[10]。基于上述研究基础，我们选择PEG-IFN联合FTV对HBeAg阳性的慢乙肝初治患者进行12周和24周的临床观察。结果发现：治疗12周时，联合治疗组患者肝功能恢复情况、E抗原转换率、HBV DNA载量及肝脏瞬时弹性硬度值均优于PEG-IFN组和FTV组，有统计学意义；24周时的各观察指标更为显著，但两单独治疗组之间并无显著差异。本研究通过12周和24周两个时间节点对生化学应答达、病毒学应答、HBeAg血清转换率及肝纤维复常率等指标进行观察发现，24周联合治疗组的各项观察指标均较12周有显著提高，随着治疗时间的延长，有望获得更大差异的疗效，但是否具有更持续的病毒应答、更高的HBeAg血清转换，甚至发生HBsAg血清转换，有待进一步延长疗程进行临床观察。

[1] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志,2010,19(1):13-24.

[2] Chang TT, Liaw YF, Wu SS, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fiborsis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology,2010,52:886-893.

[3] 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010版)[J].临床肝胆病杂志,2011,27(1)：113-128.

[4] Marcellin P, Bonino F, Yurdaydin C,et al. Hepatitis B surface antigen levels:association with 5-year response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e-antigen-negative patients[J].Hepatol Int,2013,7:88-97.

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[9] Sonneveld MJ, Xie Q, Zhang NP,et al.Adding peginterferon alfa-2a to entecavir increases HBsAg decline and HBeAg clearance-first results from a global randomized trial (ARES study)[J].Hepatology,2012,56:199.

[10] Guo JL, Yi QY.Sequential combination therapy with pegylated interferon leads to loss of hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients receiving long-term Entecavir treatment[J]. Antimicrob Agents Chemother,2015,59(7):4121-4128.

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