促炎症因子与骨性关节炎关系的研究进展

李冰，刘军 ，肖瑜，卜延民，邢丹



促炎症因子与骨性关节炎关系的研究进展

李冰，刘军 ，肖瑜，卜延民，邢丹

摘要：骨性关节炎（OA）是我国老年人关节疼痛和功能障碍的主要原因，发病率逐年上升。除关节周缘骨赘增生和关节软骨退变外，炎症作为OA重要的病理改变之一，受到越来越广泛的关注。促炎症因子是炎症反应重要的媒介，OA中促炎症因子水平升高，导致全身和局部的炎症反应，加速包括关节软骨在内的多种组织结构破坏，促进OA进展的理念已被广大学者接受。此外，炎症严重程度和OA的临床表现密切相关。因此，深入了解各种促炎症因子在OA发病中的作用具有重要的临床意义。本文从促炎症因子与OA的关系及分子机制角度入手，对该领域的研究进展作一综述，为OA的临床诊治提供新的视角。

关键词：骨关节炎；瘦素；血管内皮生长因子类；多不饱和脂肪酸酰胺类；S100蛋白质类；综述；促炎症因子

作者单位：天津医院关节外科（邮编300211）

骨性关节炎（osteoarthritis，OA）是老年人关节疼痛和功能障碍最常见的原因，发病率逐年上升。以往观点认为OA是一种退行性疾病，其病理改变主要为关节软骨磨损、软骨下骨硬化和关节周缘骨赘增生等。然而随着研究的深入，炎症反应在OA发病中的重要作用逐渐得到广泛关注。促炎症因子（pro-inflammatory cytokines，PIC）是炎症反应的重要媒介，OA中PIC水平显著升高，加速关节软骨的破坏，加重滑膜炎症，促进OA的进展[1-2]。其中白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）和基质金属蛋白酶（MMP）作为经典的PIC介导炎症反应，引起OA进展的机制已被众多研究所阐明[3]。近年来，新的PIC不断涌现，以往认为与OA发病无关的PIC被证实在疾病进展中扮演重要角色，一些PIC甚至可以通过调节上述经典PIC来参与OA的病理过程。本文对此作一综述，为OA的临床诊治提供新的线索。

1　瘦素

瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素，分子质量为16 ku，由位于7q31.3染色体上的基因编码。瘦素受体属于Ⅰ型炎症因子受体超家族，该家族还包括糖蛋白130（gp130）、睫状神经营养因子（CNTF）、肿瘤抑制素（OSM）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和IL-6的受体。瘦素与其受体特异性结合后引发信号级联反应，通过激活JAK/STAT通路进一步影响其他信号通路的功能，从而改变细胞的生物学行为[4]。

Karvonen-Gutierrez等[5]对325例非洲裔美国妇女和218例高加索妇女进行随访，定期拍摄膝关节X线片并进行OA严重程度分级（Kellgren and Lawrence, K-L分级），结果显示血清瘦素水平与膝OA发病率显著相关，瘦素每升高5µg/L，膝OA发生率增大38%。OA患者与正常人相比，血清瘦素水平显著升高，提示瘦素与膝OA之间的密切关系。另一项临床研究纳入123例髋关节和96例膝关节OA患者，用WOMAC和VAS评分评估患者的疼痛程度，同时检测关节液中瘦素水平，结果表明关节液中瘦素水平与关节疼痛密切相关，并提示肥胖可能与关节液中瘦素水平升高有关[6]。同样，Massengale等[7]发现手关节OA患者的VAS疼痛评分和血清瘦素水平具有显著的相关性。然而在另一项纳入170例OA患者（膝关节和手关节）的临床研究中，血清瘦素基础水平被证明与一些骨形成标志物如骨钙蛋白和Ⅰ型前胶原氨基端肽（PⅠNP）相关，而瘦素受体的一种可溶性亚型可降低骨钙蛋白的表达和软骨形成标志物Ⅱ型前胶原氨基端肽（PⅡNP）的水平，加重软骨的破坏和丢失。这些结果提示体质量异常引起的下肢生物力学改变并不是引起肥胖患者OA的唯一因素，瘦素水平增高导致的关节软骨破坏和软骨丢失也是重要的致病因素之一[8]。

和临床试验结果类似，动物实验同样证明了瘦素在OA进展中的重要作用。Bao等[9]将兔类重组瘦素注入膝关节腔内，48 h后收集关节软骨，研究结果表明瘦素显著增加MMP-2、MMP-9、组织蛋白酶D和Ⅱ型胶原的表达，降低成纤维生长因子（bFGF）的表达。此外，瘦素注射后，关节软骨内蛋白聚糖酶（ADAMTS）-4和5的基因表达水平显著升高，蛋白聚糖成分丢失。这些结果提示瘦素是关节软骨代谢重要的负向调节因子，可能与OA的发病密切相关。Conde等[10]对小鼠和人的软骨细胞进行体外培养，加入瘦素干预后发现血管细胞黏附分子（VCAM）-1在mRNA和蛋白水平均表达升高。而VCAM-1可以介导淋巴细胞与软骨细胞的黏附，诱导自体免疫反应的发生，加速软骨的破坏。最近Yaykasli 等[11]用不同浓度的重组人类瘦素培养正常软骨细胞，然后在不同时间点观察ADAMTS-4、5和9的mRNA和蛋白表达情况，同时利用通路抑制剂干预MAPKs和核因子（NF）-κB信号通路功能。结果表明随着瘦素浓度和作用时间的延长，ADAMTS-4、5和9的表达显著升高，这种mRNA和蛋白水平的双重高表达可能经由激活MAPKs和NF-κB信号通路介导。

虽然大量证据提示瘦素对关节软骨代谢的负向调节作用，然而也有研究表明其能够促进软骨的合成。Liang等[12]培养来自OA患者的软骨细胞，并用瘦素进行干预，结果发现瘦素能够激活RhoA/ROCK/LIMK/cofilin信号通路，导致软骨细胞细胞骨架的重组，加速其退变。此外，研究证明体外培养的软骨细胞加入瘦素干预后，雌激素受体（ER）α和ERβ在mRNA和蛋白水平均显著高表达，升高程度与瘦素浓度呈正相关，提示瘦素可调节软骨终板内ERs的表达，进而影响软骨的代谢平衡[13]。这种促进软骨合成代谢的作用多发生在OA的早期阶段，其机制可能是由过度分解代谢引发的补偿反应。

2　血管内皮生长因子（VEGF）

VEGF是一种调控血管生成的生长因子，它可以促进血管内皮细胞的迁移，在现有血管网的基础上促进新生毛细血管的形成，并参与多种炎症反应过程。它在类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的发生和发展上扮演重要角色，在OA的发病过程中同样具有重要作用。

Tibesku等[14]对12只新西兰大白兔施行前交叉韧带（ACL）切断术，造成膝关节的前向不稳而建立兔膝关节的OA模型，不同时间点处死后提取负重区关节软骨进行组织学和免疫组织化学染色，检测VEGF水平。结果显示VEGF表达与OA的组织学分级呈显著的正相关；与对照组相比，VEGF在OA关节软骨细胞内显著高表达。Hoff等[15]提取OA患者的关节液并检测各种PIC的水平，发现包括VEGF在内的多种PIC水平相继升高。同时他们用OA患者的关节滑液进行软骨细胞的体外培养，同样发现软骨细胞被激活和包括VEGF在内的多种PIC水平升高。在一项纳入100例研究对象（膝OA患者80例，健康对照组20例）的临床试验中，Saetan等[16]提取血浆、关节液、滑膜组织和关节软骨，对其VEGF水平进行检测。同时对膝OA患者进行X线片检查及K-L分级评估严重程度。结果表明关节液中VEGF水平是血浆中的10倍，血浆和关节液中VEGF水平与膝OA K-L分级呈显著正相关。而且和健康对照组相比，膝OA患者在滑膜内衬细胞和软骨细胞中VEGF的表达要显著升高。Lambert等[17]提取16例接受全膝关节置换术（TKA）的膝关节OA患者的滑膜组织，根据组织学表现的不同将其分为正常滑膜区（N区）、反应性滑膜区（R区）和炎性滑膜区（I区），对包括VEGF在内的多种PIC进行检测。结果表明与N、R区相比，I区的滑膜组织淋巴细胞浸润、毛细血管密度和VEGF表达均显著升高。I区的滑膜细胞与N、R区相比，高表达IL-6、8和VEGF，而血栓黏合素1（TSP-1，一种OA的保护性因子）水平下降。大量研究表明VEGF和OA的发生及疾病的严重程度密切相关。

有学者开始尝试以关节腔注射VEGF的方式建立OA的动物模型。Ludin等[18]将小鼠分为VEGF组、生理盐水组和对照组，分别将VEGF、生理盐水注入小鼠膝关节内，对照组不进行任何注射。在不同时间点处死小鼠后提取膝关节进行组织学和免疫组织化学检查，发现VEGF组关节内滑膜组织增生，软骨钙化增多，软骨下骨硬化和关节软骨退变等OA的典型病例改变，成功地建立了OA的动物模型。最近Shen等[19]将48只雄性SD大鼠分为VEGF注射组、生理盐水注射组和对照组。其中VEGF注射组大鼠的颞下颌关节接受每周1次的50 μL VEGF关节内注射，连续4周。生理盐水注射组以相同频率注入生理盐水，而对照组不进行任何处理。在不同时间点处死大鼠后提取其颞下颌关节进行组织学和免疫组织化学检查，发现其中MMP-9、MMP-13和RANKL高表达，凋亡软骨细胞数量以及VEGFR2阳性软骨细胞数量显著增多，同时观察到关节软骨下骨内破骨细胞数量增多以及骨吸收增多。关节注射VEGF成功建立OA动物模型的研究再次说明VEGF在OA发病中的重要作用，并提示VEGF可能通过激活其他信号通路引起PIC的释放，进而导致软骨退变和OA的发生。

3　多不饱和脂肪酸（PFUA）

PFUA是脂蛋白的主要成分，其主要包括Ω-6和Ω-3。花生四烯酸（AA）是一种常见的Ω-6，它可转化为前列腺素、血栓素和白细胞三烯等花生烯酸类前炎症因子，促进炎症反应的发生。而Ω-3（十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸）可以通过抑制AA向前炎症因子的转化，促进抗炎症因子的合成（如保护素和消散素），以及下调前炎症因子基因的表达（通过与Ω-3受体GRP120结合）抑制炎症反应的发生和促进炎症的消退[20]。

理论上虽然Ω-3可以通过抑制炎症反应来减缓OA的进展，但是它增加骨密度的生物学功能同时是OA的易感因素之一，因此Ω-3在OA发病中的作用存在争议。Knott等[21]分别给予Dunkin-Hartley几内亚猪（OA易感模型）和Bris⁃tol-2s猪（OA免疫模型）正常饮食（Ω-6∶Ω-3=22∶1）和富含Ω-3（Ω-6∶Ω-3=1.5∶1）的饮食10～30周，观察关节软骨和软骨下骨的胶原蛋白、MMPs、碱性磷酸酶（ALP）、糖胺聚糖（GAG）和Ⅱ型胶原情况，发现Ω-3饮食可以降低Dunkin-Hartley几内亚猪OA的发生率，增加GAG和Ⅱ型胶原的含量，并未增加各种PIC的表达，增大OA的患病风险。Huang 等[22]利用内侧半月板切除术建立Fat-1转基因鼠和其同系野生型小鼠的OA动物模型，而后通过气相色谱分析、micro-CT、扫描电镜和组织学检查等方法研究内源性和外源性PFUA对哺乳动物软骨细胞雷帕霉素复合体-1信号通路（mTORC1）的作用和自噬现象的影响，发现提高Ω-6/Ω-3比值可以通过抑制mTORC1通路功能，促进自噬，提高关节软骨细胞的生存率来降低OA的发生率。但是Cai等[23]同样以Fat-1转基因鼠和其同系野生型小鼠为研究对象，发现降低循环内Ω-6/Ω-3比值并不能减少骨赘的形成、软骨的降解和滑膜的增厚。但是该研究并没有检测关节周围局部组织内的Ω-6/Ω-3比值，而且所用动物OA病变均处于早期，所以在一定程度上影响了结果的可信度。

虽然动物实验在PFUA在骨性关节炎和滑膜炎发病中的作用存在一定争议，但是临床研究表明PFUA与OA密切相关。Baker等[24]在多个临床医学中心招募膝关节OA患者（Most研究），对472例OA患者的535个膝关节进行CE MRI检查，对滑膜炎和关节软骨形态进行评价，同时检测血浆脂肪酸水平。研究结果发现血浆总Ω-3和特异性Ω-3水平与胫股关节软骨退变和滑膜炎无关，而与髌股关节软骨退变呈负相关。此外血浆Ω-6和AA水平与滑膜炎之间具有显著相关性。上述研究提示循环内Ω-3和Ω-6水平可能与膝关节内特定部位（如髌股关节）的OA发病率有关，PFUA与这种解剖部位特异性OA发病率之间的关系尚需要进一步的研究。

4　警报素（S100　）

S100蛋白家族是一类低分子质量的（9～14 ku）细胞内钙离子结合蛋白，参与细胞内关键信号通路的调节，如细胞骨架，细胞的迁移、黏附，以及宿主氧化防御反应等。S100蛋白家族已被证实具有重要的细胞外PIC作用和类炎症因子作用。S100A8和S100A9是S100蛋白家族的重要成员，主要由中性粒细胞、多形核细胞和早期活化的巨噬细胞分泌。S100A8和S100A9在RA的发病过程中发挥重要作用，其在OA的发病中同样扮演重要角色。

Zreiqat等[25]以内侧半月板失稳技术建立C57BL6小鼠的膝关节OA模型，然后提取关节软骨细胞。体外培养软骨细胞分别加入正常培养基、S100A8、S100A9和两者复合体，然后对多种促炎症因子进行检测。结果显示在早期OA软骨细胞中S100A8和S100A9高表达，而在终末期OA软骨细胞中并未见到两者的高表达。S100A8和S100A9均可显著上调软骨细胞ADAMTS-1、4、5，MMP-1、3、13的基因表达，Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的mRNA表达显著下降，而S100A8/ S100A9复合体对软骨细胞并无显著影响。该研究提示S100A8和S100A9可能与OA的早期发病相关，而在终末期OA的进展中作用不大，同时表明S100A8/S100A9复合体对软骨细胞PIC的表达并无显著作用。van Lent等[26]用胶原酶诱导法建立小鼠膝关节OA动物模型，观察到显著的滑膜炎症和关节软骨的破坏。同时发现IL-1β高表达仅发生在OA早期，而S100A8和S100A9表达升高持续时间较长。在S100A9基因敲除的OA小鼠中，滑膜炎和关节软骨的破坏均显著低于对照组OA小鼠（62%和73%）。他们同时对OA患者的关节液、滑膜和血液进行检测，发现S100A8和S100A9 在mRNA和蛋白水平的高表达，并且这种高表达与滑膜衬里层增厚和关节的破坏程度密切相关。该研究从动物和临床两方面证实S100A8和S100A9在引起滑膜炎和关节软骨破坏方面具有重要作用，与OA的发病关系密切[26]。除了对滑膜和关节软骨的不利影响外，S100A8/S100A9还参与OA另一典型的病理改变——关节周缘的骨赘形成。Schelbergen 等[27]利用胶原酶诱导法建立S100A9基因敲除小鼠的OA模型，并对关节周缘骨赘大小进行评估。研究发现S100A8/ S100A9可增强滑膜炎症反应，加速关节周缘骨赘形成，提示S100A8/S100A9可以用来预测早期症状性OA关节周缘骨赘的进展情况[27]。上述研究显示S100A8和S100A9可通过影响滑膜、关节软骨和关节周缘骨赘等多种方式促进OA的进展。

随着研究的深入，S100A8/S100A9影响OA病情进展的分子机制也得到进一步揭示。Schelbergen等[28]研究表明在OA患者关节中，S100A8/S100A9可与Toll样受体-4(TLR-4)结合，从mRNA和蛋白水平促进OA患者软骨细胞产生多种PIC，如IL-6、IL-8、MCP-1、IL-1β和MMP系列（MMP-1、3、9 和13）等，加速软骨基质分解，抑制胶原的合成，从而加速OA的进展。van den Bosch等[29]利用S100A9基因敲除小鼠建立OA模型，将S100A8向关节腔注射，检测巨噬细胞和成纤维细胞中Wnts通路表达情况。然后对经典Wnts通路进行抑制，研究S100A8是否通过Wnt通路发挥其生物学功能。结果显示S100A8可激活Wnt通路，其部分生物学功能的实现需要通过激活Wnt通路来实现。鉴于S100A8/ S100A9在OA发病中的重要作用，已有学者尝试使用它们的抑制剂对OA进行治疗。Schelbergen等[30]建立两种OA动物模型，关节内注射S100A9抑制剂，然后利用组织学染色分别对滑膜厚度、关节周缘骨赘大小和软骨损坏程度进行评估，研究抑制S100A9对OA进展的影响。结果显示抑制S100A9功能可以通过减轻滑膜炎症，减少骨赘形成并减轻软骨破坏来延缓“滑膜高反应性”OA的进展[30]。

5　总结

综上所述，PIC在OA的发生和进展中具有重要作用，其有望成为OA治疗的新靶点和OA诊断、预后判断的新的生物标志物。然而OA中PIC介导的炎症反应存在复杂的网络调控机制，一种PIC常常可影响多条信号通路的功能，产生复杂的生物学效应。因此明确各种PIC与OA的关系及其背后的分子机制将是未来研究的热点和难点。

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（2015-12-07收稿2016-01-07修回）

（本文编辑魏杰）

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范玉铃范玉强郑少雄胡坚胡明秋钟殿胜夏天夏群夏时海

郝峻巍侯世科姚朱华徐宝山徐勇徐磊栗力殷恺秦英智

崔华雷曹武奎梁东春黄乐黄楹黄灿亮黄国伟彭林彭诚

程津新韩涛詹江华潘澄颜华薛玉良魏健魏民新魏路清

Jean-Charles Le Huec（France）Jean DESTANDAU（France）

武警后勤学院； 天津市第一中心医院

Research progress of the association between pro-inflammatory cytokines and osteoarthritis

LI Bing, LIU Jun , XIAO Yu, BU Yanmin, XING Dan
Joint Department, Tianjin Hospital, Tianjin 300211, China
Corresponding Author E-mail:braveman1982@163.com

Abstract:Osteoarthritis (OA) is the main reason of joint pain and dysfunction in the elderly in China, and its incidence is increasing year by year. In addition to the joint peripheral osteophyte formation and degeneration of articular cartilage, in⁃flammation, as one of the dominant pathological changes in OA, is causing more and more attention. Pro-inflammatory cyto⁃kines (PIC) are important mediators of inflammation. The increased level of PIC in OA can lead to systemic and local inflam⁃mation, results in further destruction of many kinds of tissues in joint (such as cartilage), and accelerates the development of OA. Besides, the severity of inflammation is closely related to the clinical symptoms of OA. Therefore, it is important to un⁃derstand the role of PIC in the pathogenesis of OA. From the perspective of the relationship between pro-inflammatory fac⁃tors and OA and the molecular mechanism, this article reviews the research progress in this field, which provides new con⁃cepts for diagnose and treatment of OA.

Key words:osteoarthritis; leptin; vascular endothelial growth factors; polyunsaturated alkamides; S100 proteins; re⁃view; pro-inflammatory cytokinesre

中图分类号：R684.3

文献标志码：A

DOI：10.11958/20150380

基金项目：国家自然科学基金资助项目（81501919）；中国博士后基金面上资助项目（2012M520584）

作者简介：李冰（1982），男，主治医师，博士，主要从事骨性关节炎诊治方面研究

通讯作者E-mail：braveman1982@163.com