星形胶质细胞介导的胶质-血管耦合与AD血脑屏障破坏的关系*

2016-02-10 13:16张云莎李虎虎杜欢范英昌
天津中医药 2016年11期
关键词:星形极性完整性

张云莎,李虎虎,杜欢,范英昌

(天津中医药大学病理教研室,天津300193)

星形胶质细胞介导的胶质-血管耦合与AD血脑屏障破坏的关系*

张云莎,李虎虎,杜欢,范英昌

(天津中医药大学病理教研室,天津300193)

血脑屏障(BBB)破坏作为β淀粉样蛋白(Aβ)级联学说的上游或下游事件促进阿尔茨海默病(AD)的发生。BBB特征的维持依赖于星形胶质细胞(AC)介导的胶质-血管耦合。AD时,AC极性状态及旁分泌功能改变,影响胶质-血管耦合,可能参与BBB破坏进程。近年来,水通道蛋白4(AQP4)的极性分布及Sonic Hedgehog(SHH)信号在AC介导的胶质-血管耦合中的作用备受关注。文章从AC的AQP4极性分布及旁分泌SHH因子在BBB特征中的作用及AC病理改变与BBB破坏间的关系进行综述,并提出改善AC对Aβ的反应,调控胶质-血管耦合将是保护BBB防治AD的新思路。

阿尔茨海默病;血脑屏障;星形胶质细胞;胶质-血管耦合

伴随人口老龄化社会的到来,阿尔茨海默病(AD)的发病率逐年上升,带来严重的社会及经济负担。因此,加深对AD发病机制的认识,寻找有效的防治药物,是目前中国乃至全球医疗保健服务体系和经济社会发展中急需解决的重大问题。

AD发病机制复杂,其中β淀粉样蛋白(Aβ)级联学说是公认的重要发病机制之一。研究表明血脑屏障(BBB)破坏作为Aβ级联学说的上游或下游事件促进AD痴呆的发生[1]。BBB屏障特征的维持有赖于星形胶质细胞(AC)介导的胶质-血管耦合[2]。AD时,活化AC的结构及功能变化引起胶质-血管耦合的异常,可能参与BBB的破坏。现就AC介导的胶质-血管耦合与BBB的关系及两者在AD中的变化做一综述。

1 正常星形胶质细胞介导的胶质-血管耦合维持BBB的完整性

BBB主要由脑微血管内皮细胞(BMEC)及其间的紧密连接,毛细血管基膜,嵌入其中的周细胞和AC终足形成的胶质膜等组成,维持脑微环境的动态平衡。BMEC是BBB的主要成分,与之相比,AC虽然在BBB构成中不占主要地位,但研究表明它所介导的胶质-血管耦合在诱导和维持BBB特征中发挥重要作用[2]。

1.1星形胶质细胞终足的极性分布与BBB完整性密切相关AC依靠终足实现与BMEC的物理接触,终足极性分布的存在是BBB完整的结构基础。脑微血管旁的AC终足表现出由水通道蛋白4(AQP4)正交排列阵形成的极性特点。有报道称,随脑肿瘤导致AC的AQP4极性表达下降,BBB完整性被破坏[3]。同样,敲除AC足突上缝隙连接蛋白Cx43及Cx30后,足突肿胀,AQP4表达减少,AC极性改变,BBB完整性遭到破坏[4]。

1.2星形胶质细胞的旁分泌SHH因子诱导BBB特征的形成AC与BMEC物理接触后继发的旁分泌效应诱导非屏障内皮细胞屏障化,呈现BBB特征。近年来,AC分泌的SHH因子在BBB特征中的诱导作用备受关注。SHH信号通路主要由分泌型糖蛋白配体SHH、跨膜蛋白受体Ptc、跨膜蛋白Smo、核转录因子蛋白Gli及下游靶基因组成[5]。Alvarez团队[6]发现AC通过SHH-Gli经典信号通路诱导BMEC高表达紧密连接蛋白,并发挥免疫沉默作用,从而促进BBB的稳定性。Obermeier等[7]亦认为SHH通路能调节BBB的成熟性。除此,SHH通过核转录因子NR2F2促进AC分泌Ang-18[8],或通过Gli-1促进BMEC分泌Ang-1,进而促进BMEC高表达紧密连接蛋白,维持BBB完整性[9]。作为对SHH的血管反应,内皮细胞还可高表达netrin1维持BBB的屏障性能,抵御炎症因子对BBB的破坏[10]。

2 活化星形胶质细胞介导的胶质-血管耦合异常导致BBB完整性破坏

活化AC在包括AD在内的多种神经系统疾病中发挥重要作用[11]。研究发现AD时,AC活化及其极性,旁分泌改变明显早于AD典型病变[12]。活化AC介导的胶质-血管耦合异常参与BBB破坏的进程。

动物实验证实,在AD早期即发生AC的极性变化。伴随Aβ的沉积,AQP4的表达及分布发生改变,血管周AC的极性消失;转基因AD小鼠模型中,淀粉样变血管周的AC终足肿胀、与血管基膜脱离;终足膜上AQP4表达水平下降且失去线性分布特点,胶质-血管耦合异常,导致BBB上重要外排体P-糖蛋白表达下调[13-17]。

AC的反应性活化存在异质性[18],活化AC的结构、功能改变可因刺激的形式、严重程度而不同。Yang等[19]发现Aβ浓度不同,AC活化程度则不同。低浓度Aβ可引起AC适度活化,AQP4及GFAP阳性表达增加;高浓度Aβ则抑制AC活化,AQP4及GFAP阳性表达下降。朱元等[20]发现适度活化AC的分泌产物对提高BMEC的活性和维持BBB特性具有重要意义,AC过度激活乃至受损后,对BBB的保护作用减弱或消失。Mizee等[21]发现适度活化的AC可通过高表达视黄醛脱氢酶促进视黄酸的合成,保护BBB免受致炎因子的侵害。而过度活化的AC,旁分泌SHH信号被抑制,紧密连接蛋白表达下降,导致BBB通透性增加[22]。相反,有研究报道,在急性缺血性脑卒中动物模型中发现SHH表达上调[23],抑制SHH信号后,脑水肿加重[24];而在脑室内注射人重组SHH后,脑水肿减轻,BBB通透性降低[9]。有学者认为神经炎症反应可能通过SHH信号增强胶质-血管信号耦合,维持或修复BBB的屏障特征[25],这也许可以解释以上不同研究结果矛盾之处。

3 益气通络方药补阳还五汤对星形胶质细胞介导的胶质-血管耦合的调控

中医认为AD主要由气虚血瘀、毒损脑络所致,故益气活血,疏通络脉是恢复脑功能的治疗关键。益气通络方药的代表方补阳还五汤能抑制微血管缺血闭塞,减轻BBB损伤,或抑制AC过度活化,改善脑内微环境,保护神经元[26-28]。组方有效成分研究显示,黄芪甲苷上调紧密连接蛋白或调节AQP4表达[29,30];川芎嗪抑制Aβ介导的神经炎症反应,保护BBB[31]。

4 小结与展望

BBB在维持脑内微环境稳态中发挥关键作用,BBB破坏可通过不同机制促进AD病程的发展。正常状态下,AC介导的胶质-血管耦合有利于诱导维持BBB特征;疾病状态下,活化AC结构和/或功能的改变,影响胶质-血管信息耦合,可能介导BBB异常。因此,改善AC对微环境的反应,调控胶质-血管耦合,进而影响BBB特征,将为防治包括AD在内的多种神经系统疾病药物的开发开拓新思路。

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(本文编辑:高杉,滕晓东)

Relationship between astrocytes mediated gliovascular coupling and the blood-brain barrier damage in alzheimer’s disease

ZHANG Yun-sha,LI Hu-hu,DU Huan,FAN Ying-chang
(Department of Pathology,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China)

The blood-brain barrier(BBB)plays critical roles in the maintenance of central nervous system(CNS)homeostasis.Dysfunction of the BBB occurs in a number of CNS diseases,including alzheimer’s disease(AD).Astrocyte mediated gliovascular coupling play essential roles in BBB feature induction and maintenance.So,changes about astrocyte polarity and paracrine function may result in BBB dysfunction.The polarity distribution of aquaporins4 and Sonic Hedgehog(SHH)pathway are gotten more attention in gliovascular coupling,hence the review focus on the role of aquaporins 4 and SHH pathway in BBB and the potential contribution of gliovascular coupling abnormal changes to BBB dysfunction in AD.At last,we conclude that improving the AC’s response to amyloid β,regulating the gliovascular coupling will be a new idea for the prevention and treatment of AD.

alzheimer’s disease;blood-brain barrier;astrocyte;gliovascular coupling

R749.1

A

1672-1519(2016)11-0702-04

国家自然科学基金(81503505);天津中医药大学中西医结合学院研究生创新基金(ZXYCX201505)。

张云莎(1984-),女,讲师,博士研究生,研究方向为中医药防治心脑血管疾病的研究。

范英昌,E-mail:29159173@qq.com。

(2016-06-30)

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