参附注射液对心血管疾病的临床及药理学研究进展*

施 洋，王玲燕，李 澜，陈景瑞，樊官伟

（天津中医药大学，天津市现代中药重点实验室，天津 300193）

·综 述·

参附注射液对心血管疾病的临床及药理学研究进展*

施 洋，王玲燕，李 澜，陈景瑞，樊官伟

（天津中医药大学，天津市现代中药重点实验室，天津 300193）

参附注射液从1987年起开始使用，至今已将近30年，其源自于《济生方》，自用于临床之后收到了良好的临床效果。现临床广泛应用于心力衰竭、缺血再灌注损伤、心律失常、休克、心肌梗死、冠心病等心血管疾病。近年来学者们对参附注射液的药理作用进行了充分地研究，发现其具有增加冠脉血流量、保护心肌、抗心律失常、抗休克、改善血液流变学等功用。本文将对参附注射液目前在心血管系统疾病领域中，临床应用及药理学研究近况进行综述和总结。

参附注射液；心血管疾病；临床研究；药理学机制

参附注射液（SFI）来源于宋代著名医家严永和《济生方》中的参附汤，方中红参味甘，性平，功能益气固脱、补脾益肺，补气生血摄血，为扶正补虚第一要药；附子辛热，温阳补气，有“回阳救逆第一品药”之称，此外，尚能温经止痛，驱痹散结。两药合用，共奏补气回阳，益气固脱之功［1］。SFI是运用现代制药工艺从中药红参和黑附片中提取其有效成分人参总皂苷及乌头类生物碱，并加工而成［2］。临床主要用于阳气暴脱的厥脱症（感染性、失血性、失液性休克等），也可用于阳虚（气虚）所致的惊悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄泻、痹症等［3］。现代药理学研究表明，SFI具有增加冠脉流量、保护心肌、抗心律失常、抗休克、抗脂质过氧化、改善血液流变学、调节免疫功能等功用［1，4］。本文拟对SFI对心血管系统疾病的临床应用及药理学研究近况作一综述，为临床应用提供借鉴。

1 心力衰竭的治疗及药理学研究

慢性充血性心力衰竭，简称心衰，是临床上常见的一组由心血管系统疾病发展至终末期的临床综合征［5］。有调查显示，中国心衰发病率为0.9%，其中男性患者发病率为0.7%，女性患者为1.0%［6］。而在美国，超过65岁的人群中，每1 000人中就有10人患有心力衰竭［7］。根据欧洲心脏病协会（ESC）的一项统计，将近50%的心衰患者于4年之内死亡，而其中大多数患者在患病1年内死亡［8］。心衰已成为威胁人类健康的一大重要因素，是医学界的研究热点，受到了医药工作者们的广泛重视。

现代医学认为，心力衰竭是在致病因素的作用下，心脏的收缩或舒张功能发生严重障碍，导致心输出量降低，心脏泵血不足，满足不了机体的能量代谢过程［9］。在心衰的发展过程中，交感神经系统和肾素—血管紧张素—醛固酮系统激活，发生心肌肥厚，进而导致心室重构，最终造成心功能失代偿，病情逐步恶化［10］。中医认为，慢性心力衰竭主要属于“喘证”、“心悸”、“痰饮”、“胸痹”、“水肿”的范畴［11］，其主要病机为心气心阳虚弱，推动温煦无力，致水湿内生。血脉瘀阻，水湿泛滥，阻遏心气，损及心阳。SFI具有温阳益气，温通心阳，扶正驱痹的功效，已有多项研究证实了其在心衰治疗中的作用。黄琼等［12］通过腹主动脉缩窄法制造大鼠心力衰竭模型，给予SFI后发现血流动力学及左室射血功能显著改善，心肌组织中白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α （TNF-α）、内皮素（ET）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）含量降低，作用优于依那普利。吴红金等［13］结扎大鼠冠状动脉左前降支建立心肌梗死后心力衰竭模型，给药4周后取颈动脉血，采用双抗体夹心酶联免疫吸附测定（ELISA）法测定大鼠血浆中的TNF-α、IL-6、可溶性Fas（sFas）含量，结果显示SFI能显著降低上述生化指标水平，发挥抗心力衰竭作用。随着研究内容的不断深入，有学者对SFI调节某些细胞信号通路进行了探索，付仲颖等［14］对大鼠腹腔注射阿霉素，利用其心脏毒性构建慢性心力衰竭模型，给予SFI连续干预8周，观察到酪氨酸激酶1（JAK1）和转录因子3（STAT3）蛋白的表达降低，证明SFI可阻断酪氨酸激酶—转录因子（JAK-STAT）细胞信号传导通路，进而抑制体内细胞因子的释放。

Song W等［15］使用RevMan5.0.2软件对SFI治疗心衰的99个随机对照试验进行了系统性回顾和Meta分析。结果表明，在常规治疗基础上加用SFI，患者的临床疗效、死亡率、心率、N末端B型钠尿肽原（NT-proBNP）及6 min步行距离均有明显改善，且无严重的不良反应报告。侯雅竹等［16］也做了类似的研究，亦得到同样的结果。此外，临床上应用SFI治疗心力衰竭也取得了理想的效果。张芳等［17］考察了SFI对扩张型心肌病（DCM）伴心力衰竭的影响，其可改善心功能，抑制心室重构，并干预了神经内分泌的激活。郑林等［18］探究了SFI对心衰患者心功能机血浆NT-proBNP水平的影响机制，发现治疗后患者的左室舒张末期内径、左室收缩末期内径、射血分数、心排出量等心功能指标明显改善，且显著降低NT-proBNP水平，推断出影响NT-proBNP水平的机制与该药促进心功能的好转密切相关。

2 在缺血再灌注损伤中的保护作用

缺血再灌注损伤（IRI）是临床上常见的一种病理过程，主要是指组织或器官在恢复血液再灌注后，功能代谢及结构破坏反而加重的现象。依据组织类型的不同，临床多见于心、脑、肺等组织。

在心肌IRI模型中，SFI通过增加抗凋亡因子B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2），降低促凋亡因子Bax和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）的表达，从而抑制心肌细胞凋亡，发挥其抗IRI的作用［19］。Wu Y等［20］利用链脲霉素致大鼠糖尿病，预给药后进行缺血30 min复灌2 h处理。结果显示，经SFI预处理后，心肌梗死面积、细胞凋亡、心肌组织丙二醛（MDA）水平和血浆肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）水平显著降低，而p-Akt、p-eNOS、Bcl-2蛋白水平及超氧化物歧化酶（SOD）活性明显增加。由此推论SFI通过调节磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸激酶（PI3K/Akt）依赖的信号通路而保护糖尿病伴心肌缺血再灌注损伤。杨勇等［21］探讨了SFI对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及其机制，发现SFI抑制Na-K-Cl协同转运蛋白1（NKCC1），减少脑梗死面积，降低神经功能缺损程度，产生脑缺血再灌注后对神经系统的保护作用。近年来还发现了SFI能保护肺原位缺血再灌注损伤，其机制可能与抗氧自由基及脂质过氧化反应有关［22］。

在临床研究实验中，除了心、脑、肺等缺血再灌注损伤外，其他器官的缺血再灌注损伤也受到了研究者的关注。现已证明SFI在肝脏IRI中有着令人满意的表现，其在肝脏部分切除患者中，联合控制性低中心静脉压（LCVP）技术，能有效保护肝脏，通过提高SOD活力，增强缺氧耐受能力，促进白介素-10（IL-10）上调，抑制炎症反应，升高丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天冬氨酸氨基转移酶（AST）浓度，改善酶活性，减轻肝脏IRI，为患者肝功能的快速恢复提供了保障［23］。

3 抗心律失常

心律失常是指心脏电活动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常。杨芳炬等［24］采用3种不同方法建立动物心律失常模型，分别为：心肌缺血性心律失常犬模型，心律不齐大鼠模型和心动过缓犬模型，探究SFI的抗心律失常作用。结果显示，当SFI的剂量调至5 mL/kg时，3种模型中异常的心率（HR）、室性早搏（VP）、室性心动过速（VT）、室性纤颤（VF）等指标得到了较好地改善，提示其抗心律失常的机制与改善血流动力学密切相关。

动物模型的实验结果与结论在临床研究中得到了良好重现。葛刚［25］采用SFI静滴的给药方式对62例心阳虚型缓慢心律失常患者进行治疗并观察疗效，患者平均分成两组，给予不同剂量的SFI，发现治疗前后患者心悸、胸闷、气短、形寒肢冷等症状均优于治疗前，两组治疗有效率分别达到87.10%和77.42%。王胜林等［26］也通过类似实验证明了SFI对缓慢性心律失常有明显疗效，93.33%的总有效率远高于常规西药治疗组的66.67%。

在治疗室上性心动过速的过程中，SFI充分展现出其迅速、转复成功率高、适应范围广、无明显毒副作用的特点。有资料显示，16例患者中15例经治疗后发作终止，心电恢复窦性心律，有效率达93.75%，转律后心率平均74次/min，血压平均14.4/9.9 kPa （108/74 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）［27-28］。

4 抗休克作用

休克是临床上较为常见的一种危重病症，多是因机体遭到强烈致病因素侵袭后，由于有效循环血容量锐减，致全身微循环障碍，机体失代偿，组织和脏器缺血缺氧，神经-体液因子失调，最终引起代谢紊乱和细胞受损的临床综合征。休克一般分为6类：失血失液性休克、烧伤性休克、心源性休克、感染性休克、神经性休克和过敏性休克。SFI主要对感染性、失血性、心源性休克有着良好的疗效，以下将分别进行简述。

4.1 感染性休克 郑毅等［29］纳入78例“高排低阻型”感染性休克（阳气暴脱证），按随机数字表分成两组，对照组常规西药治疗，观察组加用SFI，经治疗28 d后观察到患者血乳酸水平下降，氧摄取率提升，APACHEⅡ和Marshall评分均降低。在目前研究中，SFI抗感染性休克的可能机制主要为：改善血流动力学、改善微循环、提高组织氧供利用、控制全身炎症因子、协同糖皮质激素、提高免疫功能以及对凝血—纤溶系统作用［30-31］。

4.2 失血性休克 失血性休克发生后，组织脏器大面积缺血缺氧，刺激机体炎症细胞活化，导致血中炎症因子水平急剧升高。SFI抑制白介素-1β（IL-1β），IL-6、TNF-α等炎症因子释放，减轻全身性炎症反应，降低死亡率［32］。此外，SFI改善血流动力学，升高动脉舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）、左心室收缩压（LVSP）和左室等容期压力最大变化速率（dp/ dtmax），降低心率（HR）和左室舒张末期压（LVEDP），保护心脏并维持组织器官的供养及代谢［33］。

4.3 心源性休克 SFI有效降低心源性休克模型犬血浆中一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（iNOS）的水平，下调心肌iNOS mRNA的表达，同时增加一氧化碳（CO）、氯（Cl）以减轻休克对心脏的损伤［34］。陈赞丽［35］对SFI治疗心源性休克进行了临床观察，总有效率为96.15%，血压、心率、尿量等变化情况明显改善，患者的休克症状得到了很大程度的缓解。全程治疗中未见严重的不良反应发生。

5 对心肌梗死保护作用

心肌梗死是临床上常见且极为严重的急危重症，其特点是起病急，发展快，死亡率高，是心血管疾病最主要的一个死亡因素。研究显示，SFI能够降低急性心肌梗死（AMI）引起的血中CK、LDH、MDA含量，通过清除氧自由基及抗过氧化作用提高SOD活性，保护缺血心脏，改善心功能［36］。此外，亦有效减小梗死面积，抑制心室重构，减轻钙超载，提升左室射血分数（EF）［37-38］。在治疗心肌梗死合并心力衰竭时，SFI则充分展示了回阳救逆的功效，其在降低脑钠肽（BNP）的同时，促进机体释放NO，平衡NO与ET之间的合成分泌，调节血管内皮功能［39］。因而，临床上倾向推荐应用于有洋地黄类禁忌症的心肌梗死伴心衰患者。

6 治疗冠心病

冠心病是由于冠状动脉循环发生功能性或器质性改变而引起冠状动脉血流与心肌需求之间的不平衡，导致心肌缺血性损害。中医则归属到“胸痹”、“心痛”范畴，主要病机为心脉瘀阻，热结血瘀［40］。SFI已在诸多的临床实验中证实具有抗冠心病心绞痛作用。沈艳林等［41］选取120例冠心病心绞痛患者，随机分入对照组与观察组，对照组予以常规治疗，观察组在常规治疗基础上，加用SFI静脉注射。结果表明，观察组治疗总有效率为90.3%，对照组为74.1%。相比于对照组，观察组患者甘油三酯、总胆固醇显著降低，高密度脂蛋白显著升高。王晓君等［42］也做了相同研究，发现治疗组用药后血浆黏稠度、红细胞压积和纤维蛋白原浓度均较用药前明显降低。推断出SFI能减轻冠心病心绞痛患者的心肌缺血，因临床和心电图（ECG）显效率突出，药物不良反应少，故可用于冠心病的辅助治疗。

综上所述，SFI在临床上的应用较为广泛，尤其是用于心血管疾病方面。众多研究均表明SFI在治疗心血管疾病中取得了良好的疗效，在今后临床使用中，可进一步尝试与西药相互搭配，联合应用，减少不良反应，更好地达到预期的临床治疗效果。因此，对SFI的研究更加深入，有助于其临床合理有效科学的应用，发挥中医药特有的优势。

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（本文编辑：高 杉，于春泉）

Recent advances of clinical and pharmacological studies for Shenfu injection on cardiovascular disease

SHI Yang，WANG Ling-yan，LI Lan，CHEN Jing-rui，FAN Guan-wei
（Tianjin Key Laboratory of Modern Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

Shenfu injection is used since 1987.The injection which originated from Ji Sheng Fang has been used nearly 30 years for clinic and received satisfied results.Now it is widely applied in heart failure，ischemia-reperfusion injury，arrhythmia，shock，myocardial infarction，coronary heart disease and other cardiovascular diseases.In recent years，scholars had fully investigated on pharmacological effects of Shenfu injection.They found that it can increase coronary blood flow，protect myocardium，antiarrhythmia，antishock and improve blood rheology.It also makes other cardiac functions better as well.This paper will review that clinical application and pharmacological research status of Shenfu injection on cardiovascular diseases at present.

Shenfu injection；cardiovascular diseases；clinical research；pharmacological mechanism

R54

A

1672-1519（2016）10-0637-04

国家重点基础研究发展计划（973计划）资助项目（2012CB518404）。

施 洋（1990-），男，硕士研究生在读，研究方向为心血管药理学。

樊官伟，E-mail：fgw1005@hotmail.com。

2016-04-22）

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.10.15