胚胎停育相关因素研究进展

陈 飞 黄河玲

1.河北北方学院(张家口,075000); 2.中国人民解放军第二五二医院妇产科

·综 述·

胚胎停育相关因素研究进展

陈 飞1黄河玲2*

1.河北北方学院(张家口,075000); 2.中国人民解放军第二五二医院妇产科

胚胎停育是指因受精卵缺陷或母体存在不利妊娠的因素，导致早期或中期胚胎死亡,全部或部分的组织留在宫腔内未能自然排出的一种病理性妊娠。有报道统计胚胎停育占早期妊娠的10%～18%[1]，且近年来有逐渐增高的趋势，妊娠结局为反复流产。导致胚胎停育的原因非常复杂，包括了遗传因素所导致的孕卵或胚胎发育异常、感染因素、免疫异常、母体内分泌失调、子宫因素、全身性疾病、手术创伤等原因，除此之外还有约40%～50%[2]的胚胎停育原因未明。本文就胚胎停育相关因素研究进行综述。

1 遗传因素

遗传因素包括父母双方或某一方染色体异常及胚胎染色体检测异常、染色体数目及结构异常、基因突变、基因多态性等[3-6]，在自然流产绒毛中染色体异常的检出率高达 55%～66%[7]。染色体异常包括染色体数目异常和结构异常，数目异常包括非整倍体、整倍体和嵌合体；结构异常包括染色体缺失、倒位、易位、重复、插入、环状染色体、双着丝粒染色体、等臂染色体等。常染色体数目异常是导致胚胎初期流产的最主要原因，其中三体征最常见[8-9]。目前人类所有常染色体三体均有发现，较常见的有9、13、14、15、16、18、21和22三体等。三体中16三体所占比例最高，占常染色体三体异常的20%～30%，被称为“高度致死”的三体[10]。流产绒毛异常染色体分布类似：三体>多倍体>单体>结构异常。所占比率分别为：三体50%～52%，三倍体15%～22%，四倍体2%～7%，结构异常4%～8%，且流产越早，染色体异常的频率越高[11]。我国一般人群中染色体异常率为0.5%～1%，而有不良孕产史患者染色体异常率比一般人群明显增高，其发生率为2%～10%[12]，反复自然流产患者中染色体异常率为0.8%～12.5%，达一般人群的15倍以上[13]。

2 免疫因素

据报道，40%～60%的胚胎停育与免疫因素有关[14]。受精卵在母体宫腔内的种植可认为是一种半同种移植现象，妊娠发生时，免疫细胞会在母胎界面通过复杂的免疫调节机制产生免疫耐受作用，维持胚胎发育所需的微环境，通过免疫调节作用使胚胎不被排斥[3，15-17]。子宫蜕膜中的主要免疫活性细胞有含量丰富的自然杀伤(NK)细胞、T细胞和巨噬细胞。成功的胎盘植入取决于NK细胞对滋养层抑制或活化反应的正确平衡[18]。

2.1 NK细胞

NK 细胞是一类异质性、多功能的细胞群体，不需抗原刺激，也不需抗体参与，即能杀伤某些靶细胞，具有抗肿瘤、抗感染、免疫调节等作用。Le Bouteiller 等[19]研究表明，在妊娠妇女子宫内膜中存在的大量NK细胞，具有以下特性：①子宫的NK细胞增殖与孕酮的周期性增长同步；②子宫的NK细胞不可能对胚胎的植入产生直接的控制；③NK细胞在妊娠早期影响子宫血管的重建，但并非控制滋养层植入的唯一因素；④子宫NK细胞可能是母体对病原体感染产生免疫反应的重要因素。同时，毒性NK细胞和调节性NK细胞的平衡是保证妊娠顺利的关键[20]。

2.2 T细胞

正常妊娠中，母体免疫系统要调节细胞因子的模式使Th-2细胞因子优先表达，包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-3，-4，-5，-10和-13[4]。Th-1细胞因子优先表达，TNF-α，IFN-γ和IL-2可能是导致异常着床、胚胎生长和其后的胚胎流产的病理机制。但目前研究表明，可能存在一个细胞因子的级联作用，每个细胞因子在不同的时间释放，其作用取决于细胞因子的释放和存在时间，而并非简单的Th1和Th2间的平衡[21]。在人体，目前尚缺乏证据证明T细胞在母体对胎盘植入的免疫反应中起重要作用[22]。

2.3 巨噬细胞

巨噬细胞在人子宫内膜中分布广泛，是最先与胚胎抗原接触的非特异性免疫细胞，巨噬细胞是否将胚胎抗原呈递给母体免疫系统可影响母—胎之间的免疫关系，一旦免疫失衡，可能导致自然流产等病理妊娠的发生。目前认为[21]巨噬细胞参与母胎界面免疫耐受形成，主要与其诱导蜕膜中T细胞凋亡、抗原提呈功能下降、调节辅助性T细胞1型(Th1)/Th2及Th3细胞因子比例，吞噬细胞凋亡细胞功能增强有关。

3 感染因素

感染性因素约占胚胎停育患者的15%～30%，常见的病原体有： 衣原体(CT)、支原体(UU)、弓形虫(TOX)、巨细胞病毒(HCMV)、加德纳菌感染等。宫腔受到阴道加德纳菌感染侵犯，会引起宫腔炎症，破坏羊膜、绒毛膜组织结构，降低其组织功能，其内毒素又可诱导白介素-1、白介素- 6、白介素- 8、干扰素-α等多种细胞因子释放，这些细胞因子作用点位于前列腺素合成酶基因启动子，起到调节细胞基因表达，促使其合成增加。另外这些细胞因子对子宫内膜存在一定的毒性作用，损害妊娠组织的生长，导致胚胎发育停滞[23]。目前国内外学者对于阴道内感染菌群导致的胚胎停育非常重视[3]，生殖道的逆行感染一般发生在妊娠12周以前，其感染可直接或间接导致胚胎死亡而流产。

4 内分泌因素

人体性激素水平是通过下丘脑-垂体-卵巢轴所调节的。下丘脑-垂体-卵巢性腺轴调节紊乱、垂体功能异常或占位病变时，会抑制下丘脑对促性腺激素合成和释放，从而引起卵泡发育和排卵障碍等，干扰受精导致不育或胚胎停育[24]。常见的内分泌异常表现为黄体功能缺陷、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、高泌乳素血症、甲状腺功能异常、未控制的糖尿病等。只有由母体内旁分泌以及自分泌系统平衡才会对胚胎生长发育起到支持作用，反之会出现妊娠结局异常[23-24]。

刘岚等[25]研究显示，患者月经期子宫内膜雌孕激素受体、细胞凋亡bcl-2基因家族及其调控因子bax蛋白的表达出现紊乱，破坏了子宫内膜为着床准备的局部微环境，从而造成不孕或流产；多囊卵巢综合征患者由于长期无排卵，雌、孕激素分泌不协调，使着床期子宫内膜integrinav、MMP9、TIMP1、VEGF和LIF表达减弱，从而影响胚胎着床过程中的多个环节，提示子宫内膜容受性下降可能是造成患者促排卵治疗后高排卵率、低妊娠率和高流产率的原因之一[26]。近期研究发现，妊娠早期促甲状腺激素升高可导致自发性流产发生风险增加；甲亢或甲减若用药控制维持妊娠期间在正常范围可降低自发性流产发生率[27]。

另外，孕激素作为一种甾体激素，在妊娠建立和妊娠维持过程中发挥着核心作用[28]。孕酮与钙结合从而提高子宫平滑肌兴奋的阈值，还通过细胞因子分泌抑制前列腺素的合成，抑制子宫收缩，从而使正常妊娠得以维持。一项研究显示习惯性流产妇女与正常生育能力妇女相比，循环血浆孕激素水平、孕激素胞浆受体及孕激素核受体水平均明显较低[29]，这提示孕早期孕酮检测的必要性，孕酮低者要及时补充黄体酮以维持正常妊娠。

5 细胞增殖和凋亡

正常妊娠过程中胎盘绒毛和蜕膜的细胞凋亡和增殖处于一种平衡状态。最近研究显示，血管增殖调节因子参与了早期妊娠血管植入过程，其异常表达可能在早期自然流产的发生和发展中起重要作用；自然流产妊娠组织中存在着过度凋亡，而且过度凋亡的发生与促凋亡基因的高表达有关。当滋养细胞侵袭力不足，胎盘血管增殖不良，且凋亡的“促进-抑制平衡”被打破时，可能会导致病理妊娠的发生。增殖不足和凋亡增加在早期自然流产发病过程中可能起重要的作用，增殖不足导致胎盘血管生成不足，凋亡因素增加使机体过度凋亡，使绒毛凋亡增加，生长受阻，打破了维持绒毛正常发育的平衡状态，最终导致早期自然流产的发生，这可能是早期自然流产发生的一个重要病理过程[30]。

6 血栓因素

近年来国内外研究认为习惯性流产的妇女具有血栓形成倾向，这种因持续高血凝状态而导致的血栓形成倾向称为易栓症，也称血栓前状(PTS)，约66%早孕期胚胎停育与其有关。这种状态不一定发生血栓性疾病，但可引起凝血功能的异常增高和纤溶功能的降低形成高凝状态。易栓症的发病因素有遗传性和获得性2种，是由多因素导致的抗凝血、凝血系统和抗纤溶、纤溶系统功能障碍或失调的病理过程。这些异常能直接导致胎盘组织出现血栓倾向，胎盘纤维沉着导致胎盘梗死灶，最终导致胚胎死亡，发生自然流产[31]。

抗磷脂综合征(APS)[32]是一种获得性易栓症，主要表现为反复的动静脉血栓，自发性流产、早产、死胎、血小板减少症等，其在复发性流产患者中的发生率约15%，与复发性流产关系最密切。APS可在任何时期致使胚胎停止发育致妊娠失败，其发生机制可能是APA与血管内皮的磷脂结合，损伤血管内皮细胞，使前列环素(PGI)合成减少、血小板黏附、聚集，释放血栓素a2(TXA2)，PGI2/TXA2失衡，导致血管收缩、血栓形成，影响胎盘、蜕膜血管从而导致妊娠失败[33]。

7 解剖异常

解剖异常约占胚胎停育的8%～15%，常见表现有子宫畸形(如子宫发育不良、双子宫、单角子宫、双角子宫、子宫中隔等)，子宫肌瘤(如黏膜下肌瘤及某些壁间肌瘤)、子宫腺肌瘤、宫腔粘连等，均可影响胚胎着床发育而导致流产[34]。子宫内膜厚度也会影响孕卵着床。

8 环境因素

随着社会经济发展和生活水平的提高，电子产品的普及，如手机、电脑、电磁炉等带来的电磁辐射，汽车尾气、煤炭燃烧等造成的大气污染也在加剧，生活节奏加快、生活压力大造成的精神紧张，这些均是胚胎停育的诱因。甲醛、氨、苯和甲苯是室内装修材料的污染，接触苯可能造成流产、死胎或胎儿畸形[35-36]。电离辐射可引起基因突变、染色体畸变、发育缺陷[37]。另外，过多接触放射线和砷、铅、甲醛、苯、氯丁二烯、氧化乙烯等化学物质，均可能引起流产[34]。

9 其他因素

妇女个人史(吸烟、饮酒等)；月经史、孕产史、口服避孕药史、孕期服药史、妇产科疾病史、手术创伤及慢性疾病史，宫内感染、早孕期高烧史、孕期X线照射史及早孕期精神受挫、焦虑、生殖知识匮乏等都可能是增加胚胎停育的危险因素。有文献指出，反复性自然流产患者存在有较多的抑郁、焦虑情绪反应[38]，并且当流产次数增多时，机体的抗原抗体免疫反应将增强，反复增强的抗体进入胎儿血循环从而导致反复胚胎停育，两者呈现正相关[39]。宋岳强等人[40]研究了男性吸烟对自然流产的影响，显示日吸烟量>20支可能导致精子畸形率升高而致胚胎发育不良。相关研究表明，吸烟史、饮酒史和服用咖啡史不是复发性流产的危险因素[41]，而短时间被动吸烟(<1h/d)、长时间被动吸烟(>1h/d)、家族史、体质指数BMI>24.0kg/m2是中国南方女性复发性流产的独立性危险因子[42]。另外， 锌参与DNA、RNA聚合酶等酶系的合成，对氨基酸蛋白的合成、抗体的生长发育起着重要的作用。如发现锌值低，补锌后能正常分娩[31]。

胚胎停育是妊娠早期常见病多发病，其发病原因除上述因素外，还涉及双酚A(BPA)、缺氧诱导因子、精子因素、母子血型不合等方面[43-45]，如何预防和治疗胚胎停育，仍是近期临床工作的重要内容。

[1] 胡浩梅，顾向应，胚胎停育与染色体异常的相关研究[J]. 天津医科大学，2011.

[2] 林其德，汪希鹏.原因不明复发性流产的病因病理生理机制与治疗研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2007,23(1):5-8.

[3] 袁娌咏，孔祥，胚胎停止发育病因的研究进展[J].医学综述，2013,19(5)：813-815.

[4] Xu L,Liu XM,Zhang HY,et al.Relationship between three thrombopilic gene mutations and unexplained recurrent early spontaneous abortion [J].Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2007, 42(3):180-183.

[5] Goodman C,Coulam C,Jeyendran RS,et al.Association of apolipoprotein E polymorphisms and recurrent pregnancy loss [J].Fertil Steril,2010,93(4):el9.

[6] Berger DS,Hogge WA,Barmada MM,et al.Comprehensive analysis of HLA-G:implications for recurrent spontaneous abortion [J].Reprod Sci,2010,17(4):331-338.

[7] 张新影，杨华.胚胎停育相关原因分析[J].中外妇儿健康，2011,19(6):104-106.

[8] 肖青,秦爽,符芳. 134 例首次稽留流产患者的胎儿绒毛染色体分析[J].中华临床医师杂志(电子版),2012,(03):792.doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2012.03.078.

[9] 陈欣,陈慧,杜涛.自然流产夫妇262例染色体核型分析[J]. 中华临床医师杂志,2011,(03):871-873.doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2011.03.051.

[10] 李阳洋，章勤，自然流产绒毛染色体核型分析的研究现状[J]实用妇产科杂志.2012，28(6)：431-433.

[11] Bettio D，Vencia，Levisettip E.Chromosomal abnormalities in miscarriages after different assisted reproduction procedures[J].Placenta2008，29(Suppl B):126-128.

[12] 陈竺.医学遗传学[M].北京：人民卫生出版社，2002：158.

[13] Weatherall DJ，CleggJB ,et al. The Thalassemia Syndromes[M].4thed.Oxford ，England:Blackwell Science Ltd， 2001.493-507)

[14] 常笑雪，黄鹏，杨石强，等.早期自然流产的免疫学因素研究与分析[J].中国妇幼保健，2005,20(16)：2936-2037.

[15] 李雪莲，杜平，向亚莉，等. TNF-α 在早期自然流产患者血清及蜕膜中的表达[J]. 中国优生与遗传杂志，2011，19(5)：55-56.

[16] Blois SM,Barrientos G,Garcia MG,et al.Interaction between dendritic cells and natural killer cells during pregnancy in mice[J].JMol Med,2008,86(7):837-852.

[17] Schumacher A,Brachwitz N,Sohr S,et al.Human chorionic gonadotropin attracts regulatory T cells INTO the fetal maternal interface during early human pregnancy[J].J Immunol,2009,182(9):5488-5497.

[18] Hiby SE，Regan L,Lo W.et al.Association of matemal killer-cell immunoglobulin -like receptors and parental HI.A-C genotypes with recurrent misearriage[J].Hum Reprod，2008，23(4):972-976.

[19] Le Bouteiller P.Piccinmi MP.Human NK cells in pregnant uterus:why there?[J].Am J R eprod Immunol，2008，59(5):401-406.

[20] Saito S，Nakashima A，Myojo-Higuma S，etal.The balance between cytotoxic NK cells and regulatory NK cells in human pregnancy[J].J Reprod Immunol，2008 ,77(1)：14-22.

[21] 朱梅，华苓.原因不明复发性流产的免疫因素研究进展[J].国际妇产科学杂志，2009，36(3).

[22] Chaouat a.The Th1/Th2 paradigm：still important in pregnancy [J].Semin Immunopathol ，2007，29(2)： 95-113.

[23] 韩蓓，葛华.胚胎停育相关危险因素的研究进展[J].医学综述.2012.18(16)：2570-2572 .

[24] 季玉琴. 胚胎停止发育病因与机制的研究进展[J]. 现代妇产科进展，2010，19(2)：146-147.

[25] 刘岚，王元佩，施作霖，等.黄体功能不全患者月经期子宫内膜中雌孕激素受体、细胞凋亡及bcl-2、bax蛋白的表达[J].中华妇产科杂志，2002，37(1)：47-48.

[26] 李蓉，乔杰，王威，等.多囊卵巢综合征患者着床窗口期子宫内膜容受性的改变[J].中国优生与遗传杂志，2007，15(10)：23-25.

[27] 李建新，王森，单忠艳，等.妊娠早期母体甲状腺功能及其抗体异常对妊娠结局的影响[J].中华内分泌杂志，2011,27(11):916-919.

[28] Schindler AE.Endocrinology of pregnancy:Consequences for the diagnosis and treatment of pregnancy disorders[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2005,97(5):386-388.

[29] Salazar EL, Calzada L. The role of progesterone in endometrial estradiol and progesterone receptor synthesis in women with menstrual disorders and habitual abortion[J].Gynecol Endocrinol,2007,23(4):222-225.

[30] 董枫，侯灵彤.妊娠早期不明原因自然流产患者绒毛及蜕膜组织血管增殖及细胞凋亡的研究[J].河北联合大学，2011.

[31] 王永霞.复发性自然流产的病因研究进展[J].新进展.2012,9(15):3086-3088.

[32] 郑建琼，沈晓露，朱雪琼，等.复发性流产患者联合检测三种血清自身抗体及临床意义[J].实用医学杂，2012，28：3392-3394.

[33] 赵花、韦相才.淋巴细胞免疫表型在不明原因复发性流产诊治中的应用价值探讨[J].暨南大学，2012.

[34] 谢幸，苟文丽.妇产科学.第8版.北京:人民卫生出版社，2013:48.

[35] 许宏霞.苯及同系物对女工月经情况和妊娠结局的影响[J]中华误诊学杂志.2002.2(2):227-228.

[36] 李雪梅，李振义，王晓红.关于苯作业对女工健康影响的调查[J].黑龙江医学，2001，25(6)：463-464.

[37] 张碧云，王自能. 女方遗传及环境因素在复发性流产中的作用[J].广东医学.2009，30(10)：1571-1573.

[38] 曹枫林，张友忠.反复性自然流产患者抑郁、焦虑情绪及相关因素的研究[R].解放军护理杂志，2003，22(4)：1-3.

[39] 李俊英.胚胎停止发育相关因素分析[J].临床和实验医学杂志，2013, 12(16) .

[40] 宋岳强，沙艳伟，郑仁瑞，等.男性职业，吸烟及精液质量与自然流产的相关性[J].中国妇幼保健，2011，26(20)：3127-3129.

[41] 张碧云.TLR4启动子遗传变异及环境因素交互与复发性流产易感性[D].广州：暨南大学，2011：38.

[42] 王燕，刘银梅，戴以恒.原因不明习惯性流产危险因素1：2病例对照研究[J].中国慢性病预防与控制，2011，19(1)：49-51.

[43] 李洋远.习惯性流产的相关因素分析[J].临床合理用药.2013,12(6):144-145.

[44] 刘成军，王蔼明，商微，等.精子DNA损伤与不明原因复发性流产的关系[J].中华男科学杂志，2011，17(7)：619-621.

[45] 张光琼.导致胚胎停育的原因分析及预防措施[J].中国医药指南.2012，10(25)：234-236.

[责任编辑：董 琳]

2015-11-30

2016-01-28

*通讯作者：hhl252@aliyun.com