不同麻醉方法及药物对恶性肿瘤患者术后免疫及肿瘤转移的影响研究进展

朱韵甜　张润泽▲　周大春

1.浙江省肿瘤医院麻醉科，浙江杭州310000；2.浙江大学医学院附属邵逸夫医院麻醉科，浙江杭州310000

不同麻醉方法及药物对恶性肿瘤患者术后免疫及肿瘤转移的影响研究进展

朱韵甜1张润泽1▲周大春2

1.浙江省肿瘤医院麻醉科，浙江杭州310000；2.浙江大学医学院附属邵逸夫医院麻醉科，浙江杭州310000

麻醉及其相关药物可直接或间接作用于机体的免疫系统，对患者的免疫功能产生影响，而不同的麻醉方式和不同的麻醉药物可对机体免疫产生不同影响。机体的免疫功能很大程度上影响着恶性肿瘤患者的治疗和预后，而对这一类患者来说，手术是最为直接有效的治疗方式。因此，探讨采用不同的麻醉方式及药物对恶性肿瘤患者术后免疫的影响，具有十分重要的意义。

麻醉方式；麻醉药物；免疫功能；肿瘤转移；镇痛

［Abstract］Anesthesia and related drugs can affect the body's immune system and patient's immune function directly or indirectly.Meanwhile，different anesthesia methods and anesthetic drugs can have different effects on the body's immunity.The treatment and prognosis of patients with malignant tumors are strongly influenced by the immune system.For cancer patients，surgery is often the most effective treatment，anesthesia and surgery are often imperative.Therefore，the study is to explore different ways of anesthesia and different anesthetics affect cancer patients’immunization，which has a very important significance.

［Key words］Anesthesia methods；Anesthetics；Immune function；Tumor metastasis；Analgesia

恶性肿瘤是全球常见疾病之一，其治疗方法有手术切除、化疗、放疗等，而手术仍是主要方法。据以往研究发现，不同的麻醉药物或方式均可对机体免疫造成显著影响。主要表现在两方面：一方面，麻醉可作用于机体的神经内分泌系统，间接调节免疫；另一方面，麻醉及其相关药物也可对免疫系统和免疫活性细胞产生直接作用。恶性肿瘤患者的免疫功能已经低下，因此麻醉对其免疫系统及肿瘤转移的影响不容忽视。

1　麻醉方法及药物对手术后患者免疫功能的影响

人体的免疫细胞主要包括B淋巴细胞和T淋巴细胞。B淋巴细胞起到体液免疫的作用，T淋巴细胞直接杀伤靶细胞起到细胞免疫的作用，机体免疫功能的改变往往由这些细胞数量或功能的改变造成。而细胞免疫在机体抗肿瘤免疫过程中发挥了主要作用。其中，T淋巴细胞、NK细胞（自然杀伤细胞）、巨噬细胞是主力细胞。

1.1不同麻醉方法对患者术后免疫功能的影响

有多位学者研究发现，全麻复合硬膜外麻醉或单纯椎管内麻醉，相比单纯全麻，可使患者术后的免疫抑制情况有不同程度的减轻［1，2］。Ahlers等［3］发现，硬膜外麻醉的患者其血液中儿茶酚胺和皮质醇水平的降低和淋巴细胞数量的增加相比静脉全麻均更为明显。研究［4-6］也发现，肺癌患者在硬膜外麻醉下行腔镜手术，其NK细胞的数量可基本维持，这一情况明显优于在静脉全麻下行开放手术的同类患者。也有研究［7］专门对T细胞亚群的变化进行比较，发现行全麻复合硬膜外麻醉的患者，对其在术中及术后于硬膜外腔注入适宜浓度的利多卡因，相比全凭静脉麻醉的同类手术患者，更有效抑制手术刺激引起的炎症反应，且对T细胞的抑制程度较轻。

静脉麻醉与吸入麻醉对免疫功能不同影响的研究似乎更早，结论也更确定。Guptill等［8］发现，丙泊酚和瑞芬太尼静脉全麻与静吸复合全麻相比，前者对免疫功能的抑制比后者轻，说明吸入麻药对免疫细胞抑制作用较静脉麻醉药物大。

术后镇痛方式的选择，也会对机体术后免疫功能的恢复产生不同影响。Beilin等［9］观察术后患者机体淋巴细胞对有丝分裂原诱导的增殖反应水平，发现硬膜外镇痛组明显优于静脉镇痛组。Mrakovcic等［10］发现直肠癌术后予硬膜外镇痛的患者对于NK细胞的抑制作用比静脉镇痛组弱。Gu等［11］也证实了在静脉镇痛组CD4+/CD8+比值下降幅度更大。

1.2不同麻醉药物对患者术后免疫的影响

1.2.1阿片类药物阿片类药物在围术期镇痛和癌症镇痛上的应用均非常广泛。Weinert等［12］研究了感染小鼠模型的病死率，证实阿片类药物抗免疫作用的存在。在离体实验中，临床常用的阿片类药物吗啡可以抑制过氧化物的形成及细胞因子的表达，还可抑制巨噬细胞的功能，且对NK细胞的活性也具有抑制作用［13］。另一种常用阿片类药物芬太尼，对NK细胞的杀伤活性具有抑制作用，且具有剂量相关性［14］。舒芬太尼是一种强效阿片类镇痛药，但是否对免疫功能产生负面影响，目前仍存在争议。近年来越来越多的研究表明，舒芬太尼对于机体的细胞免疫功能具有一定的保护作用［15，16］。

曲马多是一类弱阿片受体激动剂，在目前临床“多模式镇痛”概念中扮演了重要角色，在一些研究中表现出对细胞免疫的保护作用。在一项研究中，宫颈癌手术术后患者给予曲马多和吗啡来进行镇痛，两组术后T细胞均受到抑制，但曲马多的抑制持续时间明显短于吗啡，且曲马多可增加NK细胞的活性［17］。

1.2.2α2肾上腺素受体激动剂α2肾上腺素受体激动剂具有镇痛、镇静、抑制交感的作用。实验表明，刺激中枢α2肾上腺素受体可诱发抗炎反应，刺激周围α2肾上腺素受体可诱发促炎反应［18，19］，而刺激α2肾上腺素受体可使炎症本身由促炎反应向抗炎反应转变［20］。在这一理论支持下，我们可以得出结论，近年来临床上颇受欢迎的右美托咪定其抗炎作用强于促炎作用。还有针对炎症因子的相关研究［21，22］得出了两种不同结论：一是α2肾上腺素受体激动剂通过增加血浆中炎症因子的释放促进了炎性反应；二是这一药物可以降低某些炎症因子（主要是TNF-α和IL-6）的水平，从而抑制炎性反应［22］。这些不同的结果可能由实验方法和检测指标的不同而造成，但是均体现了α2肾上腺素受体激动剂在免疫反应中发挥了不小的作用。而我们还需要进行更多的研究来揭示其在机体免疫反应中的确切作用与机制。

1.2.3其他静脉麻醉药丙泊酚是目前临床上常用的静脉全麻药物。有学者做了相关的比较研究，提出在术后机体免疫保护方面，丙泊酚明显优于吸入麻醉药。也有人提出丙泊酚可以降低巨噬细胞和中性粒细胞的趋化能力。同样，也有丙泊酚对于机体炎症因子的影响研究［23］发现，这一静脉药物可抑制小鼠给予内毒素后血浆中TNF-α和IL-6升高的水平，并且呈剂量相关性。

咪达唑仑的应用可降低机体免疫功能，而这一作用主要是通过抑制血浆中IL-8水平而导致的中性粒细胞黏附及趋化作用减弱来实现的［24］。有对于儿科手术常用的氯胺酮的相关体外实验发现，这一药物可抑制单核细胞的趋化作用，抑制氧自由基的形成和中性粒细胞表面黏附分子的表达，还可通过线粒体途径诱导T淋巴细胞的凋亡［25］。

1.2.4吸入麻醉药吸入麻醉药对免疫功能的抑制作用已被许多研究所证实。离体实验发现，氟烷、恩氟烷和异氟烷均可抑制NK细胞的杀伤活性，异氟烷还可降低人肺泡巨噬细胞的吞噬功能，并抑制相关炎症因子的释放［13］。有相关研究提示，七氟烷和异氟烷可能对DCs的抗原递呈作用存在负面影响，从而使患者术后CD80表达较术前明显下降［26］。而这里所提到的DCs，其功能低下或缺陷、数量减少、耐受性DCs的产生，均可影响T细胞介导的抗肿瘤免疫作用，体现了这一免疫刺激因子在肿瘤免疫中所起的重要作用［27］。

1.2.5局部麻醉药局部麻醉药常用于手术部位的局部麻醉和术后镇痛。虽然之前我们提到了需要应用局麻药物的相关麻醉方式相对于全麻来说，对机体的免疫抑制作用较轻。因为局麻药可以阻滞传入神经的传递，减轻机体应激反应，还可减少阿片类药物的用量，从而降低这类药物对免疫系统的抑制。但在离体实验中，局麻药对于多种免疫活性细胞功能的抑制作用仍不可忽视。临床浓度的布比卡因、利多卡因及丁卡因可抑制离体内皮细胞分泌IL-8。罗哌卡因、利多卡因可抑制NK细胞活性［28］。

2　麻醉对术后肿瘤复发转移的影响

恶性肿瘤的病理分级、临床分期、手术清扫情况、术后残余病灶大小等均可影响肿瘤术后复发转移及患者的生存率。而围手术期应用不同的麻醉方式及麻醉药物，可能对肿瘤的复发和转移有不同的影响，直接影响患者的预后。

一项对前列腺癌术后患者采用不同麻醉方法的试验中［29］，患者被分成硬膜外麻醉组和非硬膜外麻醉组，2年随访期内硬膜外组复发转移率为6%，而非硬膜外组为10%。同类研究［30］将原发性乳腺癌患者随机分为全麻联合硬膜外麻醉及单纯全麻，随访中发现后者的复发率更高。这些研究都说明临床上应用区域麻醉可明显降低肿瘤的短期复发转移率，但这一结论的具体机制仍不清楚，可能与区域麻醉对免疫系统的调节有关［31］。

吗啡可增加COX-2的表达，促进前列腺素的释放，进而促进肿瘤的生长和转移［32］。在多项研究中，非甾体类抗炎镇痛药表现出了免疫保护作用，并可抑制肿瘤的生长和转移［33］。但非选择性的非甾体类抗炎镇痛药吲哚美辛显然并不包括在内，它同时抑制COX-1和COX-2，降低了机体的免疫功能，促进了肿瘤的复发和转移［34］。

大鼠离体实验发现，氟烷及氯胺酮可降低NK细胞的活性及数量，促进肿瘤生长和转移［35］。而阿片类药物同样在肿瘤的复发转移方面不具有正面作用，可抑制一些免疫细胞的活性，不利于机体对肿瘤的免疫监视［36］。相反，关于静脉麻醉药丙泊酚的两项体外实验［1，37］表明，临床浓度的丙泊酚可抑制多种肿瘤细胞株的侵袭性，抑制细胞的黏附、转移和促进肿瘤细胞凋亡，从而降低肿瘤的复发转移。

3　小结

从现有的研究结果中我们不难发现，从麻醉方法来看，脊神经阻滞麻醉与单纯全麻相比，术后的免疫指标和肿瘤复发转移情况均优于后者。从麻醉药物来看，大多数的吸入麻醉药、阿片类药物和局麻药等静脉麻醉药均在一定程度上降低免疫，有时会导致恶性肿瘤复发率的增高。而曲马多、选择性非甾体类抗炎镇痛药和丙泊酚则对机体的免疫功能具有不同程度的保护作用，可以降低肿瘤的复发转移率。因此，对于恶性肿瘤患者，周密的麻醉方案的制定和合适的麻醉药物的选择，这两个方面对治疗效果及预后都有着至关重要的影响，我们可以据此进行更多更深入的相关研究，以指导临床应用。

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Progress in effects of different methods of anesthesia and anesthetics on immunization and tumor metastasis of cancer patients after surgery

ZHU Yuntian1ZHANG Runze1ZHOU Dachun2
1.Anesthesiology Department，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou310000，China；2.Anesthesiology Department，Sir Run Run Shaw Hospital Affiliated to Zhejiang Medical Univerity，Hangzhou310000，China

R614

A

1673-9701（2016）21-0165-04

2016-03-24）

浙江省自然科学基金（Y2110421）▲