TOTM增塑剂在PVC医用制品中的研究进展

王景春 汪洋 江西丰临医用器械有限公司 （江西 抚州 344100）

TOTM增塑剂在PVC医用制品中的研究进展

王景春 汪洋 江西丰临医用器械有限公司 （江西 抚州 344100）

相比聚氯乙烯（PVC）医用产品使用的传统增塑剂邻苯二甲酸二辛脂（DEHP），偏苯三酸三辛酯（TOTM）不仅表现了优越的增塑效果，同时更具备了使用安全性，兼具了良好的应用特性和安全因素，具有很好的发展前景和开拓空间，可用于替代DEHP。因此，本文综述了偏苯三酸三辛酯在医用产品中的应用研究以及相关毒理性。

偏苯三酸三辛酯 增塑剂 TOTM TEHTM 医疗器械

1.前言

PVC的医用制品很多，如输液器、血液透析管、血袋等，被广泛应用于临床中。我国医用PVC树脂增塑剂主要为邻苯二甲酸二辛酯（DEHP），其对人体健康存在威胁[1]。随着国外对邻苯类增塑剂法规管控越来越严，国家食品药品监督管理总局在输液器注册指导原则中提出增塑剂不再局限于DEHP，所以更安全的增塑剂将会逐渐替代DEHP。TOTM具有良好的塑化性能、挥发性小、耐高温、耐迁移等优点[2]，是一种耐热和耐久性的增塑剂[3]。虽然TOTM已经有30多年的医用应用历史，但国内外对TOTM在医疗器械上的研究远远没有DEHP多。随着近几年新型增塑剂增塑的医疗器械产品被许可，国内对TOTM增塑医用产品的研究才逐渐兴起[4]。因此，本文就目前国内外TOTM在医用产品中的应用研究以及相关毒性进行综述。

2.TOTM的毒性[5]

急性毒性：大鼠口服或腹腔注射试验表明，LD50大于2000mg/kg和3200mg/kg。

重复剂量毒性：一份1985年CMA报告对雌雄Fisher -344大鼠分别按0、184、650、1826mg/kg/d食用TOTM为期28天，结果表明对照组和试验组在体重上无显著性差异，但是在650mg/kg/d和1826mg/kg/d组中，肝重量、血清蛋白、胆固醇水平、棕榈酰辅酶A氧化以及过氧化氢酶活性存在差异，因此得出NOAEL为184mg/kg/d。

基因毒性：日本卫生部报告实施了埃姆斯试验、细菌回复突变试验、中国仓鼠细胞染色体畸变试验，证明没有引起细菌系统的基因突变和染色体畸，因此TOTM不具有基因毒性。

生殖发育毒性：日本卫生部公布了TOTM的生殖发育筛选毒性试验结果，雄性NOAEL是100mg/kg/d，雌性为1000mg/kg。试验分别按100、300和1000mg/kg/d剂量强饲雄性SD大鼠46天，雌性SD大鼠从交配前16天至哺乳期3天。结果发现TOTM对生殖能力、生殖器官重量或者卵巢的组织病理学外观、一般外貌、体重、后代的尸体解剖结果无影响。仅300mg/kg/d和1000mg/kg/d实验组中雄性的精母细胞和精细胞下降。

3.PVC医疗器械中TOTM的研究

3.1 与血液的相互作用

Miyamoto等[6]采用血浆提取PVC血袋中的增塑剂，结果发现对于DEHP增塑的血袋，增塑剂的溶出量约40µg/

cm2，而TOTM增塑的血袋都未检测出增塑剂的溶出。此外，通过使用两种血袋储存中性粒细胞，对比测试中性粒细胞的功能，研究发现DEHP增塑血袋与TOTM增塑血袋在细胞数及PH值上基本无区别。但是，对于DEHP增塑血袋中粒细胞的趋化性及杀菌活性存在明显下降，而TOTM增塑血袋保存的粒细胞这些活性都很好的保持。研究结果表明，粒细胞功能主要受血袋中渗出的DEHP影响。另一项血袋储存血液研究发现，使用DEHP增塑的PVC血袋时，DEHP会浸出到血小板浓缩液表层而使得血小板的有效使用时间仅为72h，之后就不能用作输液治疗了。而TOTM增塑的血袋在储存血液5天后仍然能够维持血小板的功效。Jones等[7]也认为增塑剂渗透到血液中会对血小板粘附和血小板凝聚产生影响。Chiera等[8]比较了三种不同含量TOTM增塑的PVC血袋对浓缩血小板的影响，研究表明增塑剂的含量对浓缩血小板的活性及PH值基本没有影响，但是随着增塑剂的用量减少，PVC血袋氧气分压下降，二氧化碳分压上升。

Zhao等[9]研究结果表明血浆纤维蛋白原吸附性依赖于所选用的增塑剂、表面增塑剂含量及吸附条件（如吸附时间、纤维蛋白原溶度），对于TOTM增塑的PVC在一定纤维蛋白原溶度时具有最强烈的血液反应。当采用甲醇溶剂清洗PVC片材用以减少表面增塑剂含量，发现清洗后的片材对纤维蛋白原的吸附会降低。

Iomhair等[10]通过体内试验研究了DEHP和TOTM增塑PVC材料的抗血栓效果，结果表明DEHP增塑PVC导管表面上血栓为23.5 mg/mm2，TOTM增塑PVC导管表面上血栓为37.8 mg/mm2。Yin等研究了不同增塑剂增塑的PVC医用导管与血液的相互作用，试验考察了血液反应（主要测试血浆纤维蛋白原吸附能力、凝血酶-抗凝血酶-III复合物（TAT）、C3a补体三个指标。）、抗栓剂、血样来源及测试方法等不同因素的影响，结果表明，TOTM增塑的PVC比DEHP增塑的PVC具有更高的血液反应，并且血液反应与增塑剂在聚合物表面的分布相关。

3.2 与药物的相互作用

输液器输注药物时，药物与输液器可能会发生吸附作用及增塑剂溶出，导致药主要成分降低，疗效减弱，从而影响身体健康。Xu等[11～12]分别对溶度为0.3 mg/mL和1.2 mg/mL的聚氧乙烯蓖麻油增溶的紫杉醇注射液模拟输液，并采用高效液相色谱测定了TOTM溶出量及紫杉醇的给药量。实验表明对于0.3 mg/mL溶度的紫杉醇，模拟输液3小时和4天后都未检测出TOTM的溶出，模拟输液24h未发现紫杉醇的给药量降低。对于1.2 mg/mL溶度的紫杉醇，模拟输液3小时未发现TOTM的溶出，模拟输液4天发现有TOTM的溶出，但无法定量（大于定量限1µg/mL，小于检测限2.5µg/mL）。从而说明TOTM增塑的输液器可以用于输注紫杉醇。后续进一步研究也表明TOTM增塑PVC输液器可以用于短期输送紫杉醇溶液。

Mutsuko等[13]分别采用TOTM输液器与DEHP输液器滴注硝酸异山梨酯（ISDN），并采用高效液相色谱测定药物的溶度。当以5.0 mL/h滴注溶度为0.5 mg/mL的ISDN注射液时，一小时后采用TOTM输液器和DEHP输液器的ISDN溶度减少分别为33.1%和33.6%。随着输液时间增加，输液器对ISDN的吸附慢慢减少，ISDN溶度逐渐回升到初始溶度。Kazuhisa等[14]用生理盐水分别稀释硝酸甘油、环孢素、甘草酸单胺、咪康唑制备输注液，分别通过TOTM和DEHP增塑输液器，以1mL/min流速模拟临床输液12小时，并采用高效液相色谱研究了药物吸附及增塑剂的溶出。实验表明，两种增塑剂增塑的输液器，对环孢素和甘草酸单胺基本上不存在药物吸附，而对硝酸甘油和咪康唑存在吸附，输液初期吸附较多，约3小时后吸附量逐渐达到饱和。对于增塑剂的溶出量，DEHP大大高于TOTM。输咪康唑时，DEHP和TOTM的最大溶出量分别为4.36 µg/mL和0.14 µg/mL。输环孢素时，没有检测到TOTM（小于0.1 µg/mL），但DEHP的量为4.37 µg/mL。从上可知，TOTM在上述药物中溶出量很小，其增塑的输液器对药物的吸附行为与DEHP增塑的输液器一样。

Rie等[15]采用LC-MS/MS测定了PVC管中TOTM的溶出量，实验表明采用他克莫司、环孢素及咪康唑为洗脱溶液时TOTM析出量比单独使用5%葡萄糖注射液高。在5%葡萄糖注射液中TOTM析出量为0.16µg/mL，而他克莫司、环孢素及咪康唑为2µg/mL左右，后者是前者十倍多高。上述三种静脉液处方中含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油为增溶剂，可知TOTM与DEHP一样，在脂溶性静脉液中会更易析出。丁存刚等[16]建立了液相色谱-串联质谱法，测定了模拟临床使用状态下PVC输液管中TOTM向肠内营养乳剂中的迁移，研究同样表明TOTM在脂质溶液中会析出。实验表明，24h模拟输液中共累积迁移出超过10µg的TOTM。Mio等[17]比较研究了TOTM和DEHP增塑的输液器以不同的滴定速率滴注脂肪乳液，结果表明TOTM增塑输液器增塑剂溶出最少，且当加快输液流速时，流出液检测不出TOTM，但可以检测出DEHP。通过上述研究可知，TOTM和DEHP在脂溶性溶液中析出，同等条件下，TOTM的析出量比DEHP少。

4.结语

TOTM因其良好的塑化性、耐迁移性、耐高温以及低毒性可能成为替代DEHP作为医用PVC器械的优选增塑剂。尽管目前没有很多相关资料显示TOTM用在医用器械中对人体有很大的影响，但是，动物实验还是表明TOTM在代谢的过程中会积累在组织中，因此，今后的研究还是应该考察产品中TOTM的溶出量的影响因素以及人体可接受的耐受限量，特别是一些新生儿，怀孕或哺乳妇女等高敏感群体。因此，应该加强TOTM的相关研究并对其安全使用性进行评估，才能为TOTM代替DEHP使用在医用器材中铺平一条道路。

[1] Safety assessment of di(2-ethyhexyl)phthalate(DEHP) released from PVC medical devices[M]. Center for Devices and Radiological Health U. S. Food and Drug Administration, 2001,1-117.

[2] Flaminio LM, De Angelis L, Ferazza M, et al. Leachability of a new plasticizer tri-(2-ethylhexyl)-trimellitate from haemodialysis tubing[J]. The International journal of artificial organs, 1988,11(6):435-439.

[3] Pereira GR, Herold R, Ziegler M, et al. Sustained flexibility in infant feeding tubes containing nonmigrating plasticizer[J]. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 1982,6(1):64-67.

[4] 于洋, 刘宝林, 房克慧. 一次性使用连接管增塑剂TOTM的风险评估[J]. 医疗装备, 2014,27(4):157-160.

[5] SCENIHR. The safety of medical devices containing DEHP plasticized PVC or other plasticizers on neonates and other groups possibly at risk (2015 update)[R]. European Commission, 2016.

[6] Miyamoto M, Sasakawa S. Effects of autoclave sterilization on the physical properties of storage bags and granulocyte function[J]. Vox Sanguinis, 1988,54(2):74-77.

[7] Jones C, Courtney JM, Robertson LM, et al. Influence of plasticised poly (vinyl chloride) on platelet adhesion and platelet aggregates[J]. The International journal of artificial organs, 1989,12(7):466-470.

[8] Chiera AO, Rimorini L, Krause LE, et al. Viability of platelets stored in bags of PVC made with different contents of plasticizer (TOTM)[J]. Vox Sanguinis, 2012,103(S1):270-271.

[9] Zhao XB, Courtney JM. Blood response to plasticized poly(vinyl chloride):dependence of fibrinogen adsorption on plasticizer selection and surface plasticizer level[J]. Journal of materials science:materials in medicine, 2003,14(10):905-912.

[10] Iomhair MM, Lavelle SM. The antithrombotic effect of some EuROBIOMAT project test polymers in vivo[J]. Technology and Health Care, 1996,4(4):385-388.

[11] Xu QA, Trissel LA, Gilbert DL. Paclitaxel compatibility with a TOTM-plasticized PVC administration set[J]. Hospital Pharmacy, 1997,32(12):1635-1638.

[12] Xu QA, Trissel LA. Compatibility of paclitaxel injection diluent with two reduced-phthalate administration sets for the acclaim pump[J]. International Journal of Pharmaceutical Compounding, 1998,2(5):382-384.

[13] Mutsuko T, Kenji K, Takehisa H. Drug Loss after Injection into a Polyvinyl Chloride Tube, which Contains Tris(2-ethylhexyl)Trimellitate as a Plasticizer [J]. Japanese Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences, 2003,29(6):711-714.

[14] Kazuhisa S, Mio T, Yasuko M, et al. Study on drug sorption of polyvinyl chloride-infusion line containing tris(2-ethylhexyl)trimellitate as the plasticizer and release behavior of the plasticizer[J]. Japanese Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences, 2004,30(2):136-142.

[15] Rie I, Miura N, Iquchi H, et al. Determination of trioctyl trimellitate release from PVC tube by LC-MS/MS[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2008,360(1-2):91-95.

[16] 丁存刚, 张毅兰, 周臻等. PVC输液管中偏苯三酸三辛酯向肠内营养乳剂迁移量的LC-MS/MS法测定[J]. 中国医药工业杂志, 2012,43(7):588-591.

[17] Mio Y, Sawako K, Kazuhisa S. Elution of plasticizers from various administration sets after passing fat emulsion through them[J]. Japanese Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences, 2005,31(4):295-300.

1006-6586(2016)06-0124-03

TQ414

B