浅析无菌医疗器械中环氧乙烷的残留问题

李双 李竹 姜帆 杨华 辽宁省药品认证中心 （沈阳 110035）

浅析无菌医疗器械中环氧乙烷的残留问题

李双 李竹 姜帆 杨华 辽宁省药品认证中心 （沈阳 110035）

随着对医疗器械的规范管理，对于用环氧乙烷灭菌的无菌医疗器械，其残留量应该被重点关注。该文介绍了影响环氧乙烷残留量的因素、残留量的检测、日常抽样、放行等问题，并对目前企业存在的问题进行了分析。

医疗器械 环氧乙烷 2-氯乙醇 残留量

1.环氧乙烷灭菌法简介

医疗器械常用的灭菌方法有湿热灭菌法、干热灭菌法、环氧乙烷（EO）灭菌法、钴60辐照灭菌法，其中环氧乙烷灭菌法以其低温低湿、穿透力强、成本低的特点，又适用于一次性无菌医疗器械生产企业产品的最终集中灭菌，在国内得以广泛应用[1]。

环氧乙烷是一种广谱灭菌剂，可在常温下杀灭各种微生物，包括芽孢、结核杆菌、细菌、病毒、真菌等。环氧乙烷不损害灭菌的物品且穿透力很强，故多数不宜用一般方法灭菌的物品均可用环氧乙烷消毒和灭菌。环氧乙烷是目前最主要的低温灭菌方法之一。但在使用EO灭菌法时应考虑到环氧乙烷、2-氯乙醇的残留量，以确保其对患者产生最小的危害。

环氧乙烷毒性属中等毒类，其毒性为乙二醇的27倍，与氨的毒性相仿。气体可经呼吸道吸收，易透过衣服、手套而被皮肤吸收。EO的毒性可能由于在体内转化为甲醛或乙二醇，再氧化为草酸，引起细胞机能障碍，或与三甲胺结合形成乙酰胆碱，从而干扰神经系统功能，导致中毒。EO与人体长期接触或可引起细胞畸变和癌变。

2-氯乙醇（ECH）毒性较大，人体吸入蒸气可致死；吸入含量为18ppm的空气即可引起中毒，发生恶心、呕吐、头痛、胸痛、昏迷等。皮肤接触比口服毒性更大；对粘膜有刺激性，可引起肾和肝脏的损伤；并有累积性。

2.影响EO残留量的因素

医疗器械产品中EO及其他产物的残留量直接影响着使用者的身体健康，影响残留量的因素包括：灭菌产品材料、灭菌参数、包装材料、大小、装载量、解析参数等。

2.1 产品材料

同样材料，越厚越难排出残留，表面积越大，越易排出残留。聚合物密度也影响EO吸收和排出，密度越大吸收较低，但结合较紧不易排出；而密度低则吸收较多，排出较容易。不同类型材料需要解析时间各异，金属和玻璃完全不吸收EO，一般可立即直接使用，吸附较多的物品如聚氯乙稀和橡胶则需较长的解析时间[2]。

2.2 包装材料

EO灭菌包装中的问题也是比较显著的，不同的包装材料对EO及其残留物的透过或扩散能力有显著差异，也会影响ECH的残留量。

纸质包装由于纸本身透气性好，又容易处理，所以国外一些企业对一次性使用的医疗器械普遍采用纸质包装或者硬质塑料和纸的组合包装，这样对于EO灭菌后的产品比较容易控制其EO残留量。但是由于纸质包装成本相对比较贵，故国内目前多采用塑料包装，而塑料包装解析EO需要一段时间的放置，才能将EO解析到规定残留量。铝箔包装对EO的挥发不很充分，即使长时间放置EO残留量依然过高[3]。

2.3 解析

影响解析效果的因素有温度、强制气体循环、时间、装载方式等。对于解析，目前部分企业还在使用自然通风法，但其未考虑到EO对环境造成的污染及对人员的安全防护。安全的解析方法一般采用EO双循环灭菌设备（解析可以在EO灭菌柜内进行），或灭菌后将产品放入专门的通风柜内继续解析。

3.EO残留量的检测

3.1 检测项目

一般情况下采用EO灭菌的医疗器械需对EO、ECH（若有）的残留量进行检测，若被灭菌的医疗器械材料可以释放氯离子，其产生ECH的浓度将会增大，或不易清除。例如创口贴经环氧乙烷灭菌，解析72h后，EO清除率都达到99%，基本完全清除；但2-氯乙醇清除缓慢，2-氯乙醇经72h的解析后，与0h相比，还有至少32%的残留[4]。

EO、ECH的残留量在GBT16886.7-2001《医疗器械生物学评价 第7部分：环氧乙烷灭菌残留量》中有明确的规定。但目前部分企业未对产品中ECH进行检测，甚至包括材料可以释放氯离子的产品，原因是对产品原料及灭菌方法的原理不了解。其实在产品的设计开发阶段就应考虑到产品经过EO灭菌后是否会产生ECH，并考虑到在批量生产时是否需要对ECH进行检测。

3.2 检测方法

EO残留量的检测在GB/T14233.1-2008《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学分析方法》中规定了两种测定方法：气相色谱法和比色分析法。在GB/T16886.7-2001《医疗器械生物学评价 第7部分：环氧乙烷灭菌残留量》附录中对气相色谱分析法进行了详细的说明，该方法直接测定EO的含量，选择性强，不受被测样品的成分和性质的干扰，适合各种材质医疗器械的EO残留测定。但气相色谱仪和顶空进样装置价格昂贵并且对检测人员技术水平要求高，所以对于一些中小型器械企业来说，在仪器的使用上存在一定的困难，因此一般使用比色法对EO及ECH进行检测。虽然比色法测定EO残留量时所需仪器简单，操作方便，但其分析条件如温度等对结果影响较大，并且在测定敷料、敷贴等医疗器械的EO残留量时，比色分析法的结果差异显著大于气相色谱法。例如未经EO灭菌的敷贴，其560nm波长处的吸收度仍然很高。因此在测定敷料、敷贴类医疗器械EO残留量时，只能考虑选择气相色谱法而不可选择比色法[5]。

4.抽样

在日常检测抽样时，一些企业在产品刚刚灭完菌后直接取样，样品未与批量产品一起解析，由于解析环境的不同，样品的检验结果不能反映出批量产品中的残留量。

5.放行

经EO灭菌的产品放行时应考虑到EO残留量，放行可以选择常规放行（无扩散曲线放行法）和扩散曲线放行法。常规放行是对EO及ECH（若有）检测符合规定要求后放行。扩散曲线放行，首先需要对一年中不同时期的通风、温度等条件的变化进行数据采集和分析，绘制扩散曲线，根据扩散曲线数据进行放行。目前绝大多数企业采用无扩散曲线放行法，此法相对简单易行。

6.总结

医疗器械企业良莠不齐，一些企业对产品、标准及法规的理解不够透彻、全面。通过2014年《医疗器械生产质量管理规范》的实施，及监管部门工作力度的加大，医疗器械行业会越来越规范，对产品安全性、有效性的要求会更高。环氧乙烷的残留直接影响着产品的安全性，提示用环氧乙烷灭菌的企业应予以重视。

[1] 黄进. 王向荣. 环氧乙烷灭菌在医疗器械行业的应用. 《中国医疗器械信息》, 2006,12(10)：41-44.

[2] 徐燕. 孙巍.吴晓松.环氧乙烷灭菌技术应用与发展. 《中国消毒学杂志》, 2013,30(2)：146-151.

[3] 柴玉莲. 包装对环氧乙烷残留量的影响. 《 西藏科技》, 2013,3：13-22.

[4] 谭周飞. 创口贴灭菌后经不同解析时间环氧乙烷和2-氯乙醇的清除效果分析. 《中国药事》, 2013,27(9)：957-958.

[5] 刘萌. 两种医疗器械中环氧乙烷残留量测定方法的比较. 《海峡药学》, 2010,22(8)：83-84.

Analysis of Epoxy Ethane Residues in Sterile Medical Devices

LI Shuang LI Zhu JIANG Fan YANG Hua Liaoning Center for Certifcation of Drug, Liaoning Province (Shenyang 110035)

With the standard management of medical apparatus and instruments, it is particularly important to the safety of medical devices, for sterile medical devices with ethylene oxide sterilization, the residue should be attention. This paper introduces the factors infuencing the epoxy ethane residues, testing, daily sampling, release problems such as, and the current problems in enterprises are analyzed.

medicaldevices, ethylene oxide, ethylene chlorohydrin, residues

1006-6586(2016)11-0078-03

R187+.1

A

2016-10-02

李双，高级工程师，研究方向：医疗器械。