兽医中药的标准化之路

顾进华

(中国兽医药品监察所 ， 北京海淀100081)

兽医中药的标准化之路

顾进华

(中国兽医药品监察所 ， 北京海淀100081)

中药理论独特，作用机理难于用现代医学理论阐明；中药成分复杂、炮制规范不统一；处方种类繁多、制剂工艺多样，导致中药质量难于量化控制。

中药标准化是历史命题，从最早的中药标准《神农本草经》，最早的中药材炮制标准《雷公炮制论》，到李时珍的《本草纲目》[1]，《元亨疗马集》，再到现代的《中国药典》、《中国兽药典》，为保证中药的安全性和有效性做出了贡献。中药标准化是时代发展要求，《中医药创新发展规划纲要(2006-2020)》把中药技术标准研究作为优先发展领域。

实现兽医中药研究开发、生产、销售的标准化，是中药产品安全有效、质量可控的重要保证。标准化是兽药评审中客观评价、科学衡量一个新药的重要依据，是关系到中药生存的关键问题。标准化可以为中药获得知识产权保护提供良好的技术参照规范[2]，可有效增强我国中药产业的国际竞争力。

1 药材、饮片的标准化是兽医中药标准化的基础

我国复杂的气候和地理环境孕育了众多疗效独特的道地药材，从《神农本草经》到20世纪初，药材的“道地”一直是行之有效的质量控制思路和方法[3]。道地药材理论是中药材质量控制的重要理论。中药材的标准化应该重视传统方法，结合产地、加工、炮制，甚至适应症等进行综合评价和质量控制。目前，按照GAP要求种植药材是保证药材质量的重要手段。在现有基本标准之上，研究制定优质标准，选用优质药材。按照中药道地药材理论建立综合质量评价指标体系，严格遵守采收季节、采收加工要求，这已经不是一般的质量标准，而是优质标准。货真而质优，是中药材质量控制的一项独特而又值得肯定的标准。

饮片的标准化要通过炮制的规范化来实现。炮制是发挥中药药性的重要手段，在制剂中使用国家标准或地方标准药材应遵守有关炮制规范；研究新药材，应结合疗效，加强炮制研究，严格规定药材饮片的炮制工艺标准。

2 生产工艺与提取物的标准化是兽医中药标准化的关键

现代化大生产对兽医中药生产工艺的规模化、标准化提出了迫切需求。从现代医学来看，中药具有多组分、多途径、多靶点的特点，不仅是成分不清晰，甚至是主要作用也不明晰。对于成分复杂及药理作用多样的中药及制剂，仅对单一或少数指标成分进行定性、定量分析，并不能控制质量。

工艺及剂型研究过程中，应该坚持以疗效为导向，深入研究中药化学成分的提取、分离和精制技术，绝不能以牺牲疗效为代价来换取剂型的进步。对超微粉、透皮剂等新出现的剂型要尽早研究制定制剂通则，确立新标准。必须加强中药质量全程控制技术研究，严格按照GMP要求进行生产，从原材料、生产工艺和条件、半成品、包装等全程标准化的角度来控制中药质量。

中药提取物可以是制剂生产过程中的中间产品，也可以是独立的成品或制剂，与炮制品一样可以配伍入药使用。提高中药提取物标准化程度，是促进中药制剂标准化的重要手段。经过努力，2010年版《中国兽药典》新增人参茎叶总皂苷、丹参酮提取物、茵陈提取物等植物油脂和提取物16个[4-5]，并首次将“植物油脂和提取物”单列，集中收载22个中药提取物品种，中药提取物的特殊性及其在制剂应用中的重要地位凸显。

兽药研发已经开始使用中药提取物配伍制剂，如黄芪多糖粉、博落回散，以及由“黄芩提取物”、“黄藤素”两种提取物配伍处方的新兽药制剂“芩藤注射液”。

目前生产实践中，提取物种类繁多，应该综合考虑各类提取物的定位，尽量统一标准。2015年版《中国药典》正文收载中药提取物47种，一些制剂后附专用提取物质量标准，大多有明确的制剂指向，有较完整的质量控制标准，可以大量借鉴并移植为兽药。

3 中药质量评价及其检测方法标准研究

中药的质量集中体现在疗效，控制质量是为了确保疗效，质量标准的建立是中药标准化的核心问题。

兽医中药国家标准主要采用“基源”、“处方”、“性状”、“鉴别”、“检查”、“特征(指纹)图谱”、“含量测定”等对中药质量进行控制。

“兽药规范”1978年版开始采用显微鉴别、薄层层析法；《中国兽药典》1990年版开始采用薄层色谱(TLC)鉴别，用分光光度法做含量测定；2000年版收载对照药材的TLC鉴别，用TLC和高效液相色谱法(HPLC)做含量测定；2005版大幅度增加TLC鉴别方法；2010年版大幅度增加TLC、HPLC方法，增加了特征(指纹)图谱的测定；2015年版进一步完善了显微鉴别，增加了质谱法、二氧化硫残留量测定法。

兽医中药标准中的控制方法除化学定量、仪器分析方法之外，广泛应用显微、薄层等定性方法，以及生物学方法。概括起来，可以分为“性状评价”、“化学评价”、“生物评价”几个大类。

3.1 性状评价

3.1.1 外观性状不可或缺 规定和评价药品的外观、气、味、一般稳定性、溶解度以及物理常数等。包括药材的经验鉴别。

3.1.2 显微性状鉴别简便可行 利用显微镜观察药材(饮片)切片、粉末、解离组织或表面制片的组织构造、细胞形状、内含物的特征，以及显微化学反应，用以鉴别药材、制剂的真伪与纯度的显微鉴别技术。

显微鉴别有着快速、简便、准确的特点。不少中成药所具有的显微综合特征专属性强，不易发生混淆。应用显微鉴别技术，既可检测出中成药所列出的组分，还能够通过指标性鉴别特征检测出处方中某些未列出的组分，用于处方外非法添加物的检测。随着显微鉴定与显微化学、高性能显微镜与数码技术的结合应用，显微鉴别技术还会得到更广泛的应用。

3.2 理化评价 中药的鉴别，除依据药材来源，以及利用经验鉴别法、显微鉴别法外，大量采用理化方法、色谱法、特征(指纹)图谱等方法以及某些理化常数的测定，来判断药材、植物油脂和提取物、制剂的真伪。

3.2.1 薄层色谱应用广泛 薄层色谱为目前中药制剂质量控制采用最多也是非常有效的定性检测方法。一般中药制剂中2/3以上的药材都可以借鉴单个药材薄层特点建立薄层鉴别方法，新药开发中应广泛开展试验，验证或探索薄层展开系统条件。确实分离度不好或薄层阴性干扰太大的，应在申报资料中说明不作为鉴别内容的理由。

3.2.2 指纹图谱/特征图谱主要运用于提取物 中药指纹图谱/特征图谱是指某些中药材或中药制剂经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示其化学特征的色谱图或光谱图。目前主要应用于中药提取物，三七总皂苷、丹参总酚酸提取物、丹参酮提取物的指纹图谱；人参茎叶总皂苷、连翘提取物、茵陈提取物的特征图谱。

3.2.3 含量测定存在一定的局限性 采用化学、仪器测定的方法测定兽医中药有效成分或指标成分的含量，是兽医中药质量控制的重要手段。在新药研究过程中要确定部分含量指标，通过测定原料和最终产品的含量，计算目标成分的转移率，以考察工艺的合理性。面对成分复杂的兽医中药，对单一甚或多个指标成分进行含量测定，都存在一定的局限性。采用简单含量标准难以适应多治疗目的质量评价要求，中药质量控制模式不应拘泥于单一的“找成分，测含量”的化学评价模式[7]。

3.2.4 质量标准的精准与模糊控制 目前，对单一或少数指标成分进行定性、定量分析是兽医中药质量分析常用方法。对于成分复杂及药理作用多样的中药及制剂，单一或少数指标成分的定性、定量分析，并不能控制质量，不能全面反映其临床功效；制定一个或多个量化指标也无法准确指导临床应用。中药成分复杂，各味药甚至一味药的不同成分之间都可能有相互的配伍效应，既要重视定性定量指标，又要注重与药理临床结合的综合评价指标[8]。

对于药材而言，所含成分95%以上是不清楚的，规定有效成分或指标成分的含量，在绝大多数情况下，缺少可行性。由于生物多样性影响，不少药材所测含量变化幅度极大。黄连中的小檗碱、山茱萸中的熊果酸、牡丹皮中的丹皮酚等，由于产地、气候、土壤等原因经常达不到国家标准，即所谓“不合格的真品药材”[3]。美国第24版药典对番泻叶、番泻叶浸膏和番泻叶糖浆均未要求测定番泻苷含量，对番泻叶药材质量控制着重在形态特征、非药用部位灰分等指标上。

如何根据兽医中药标准化特色要求，运用非线性科学、模糊数学、灰色系统理论等，实现兽医中药质量的精确而又模糊的整体控制是今后研究的重要命题。

3.3 生物评价 生物评价具有药效相关、整体可控等优势，符合中医药特点的质量标准控制模式及方法，是中药质量标准化的重要发展方向[9]。

中药质量生物评价可分为两大类：一是基于遗传信息的中药基源DNA分子鉴定，如RAPD、DNA条形码等，主要用于中药基源鉴定；二是基于生物效应的中药生物效价或活性检测，主要用于中药质量的优劣评价。

2005年版药典中水蛭的含量测定，国家药品标准中的消栓肠溶胶囊的效价测定，均为借鉴生物制品中酶效价测定方法。早在20世纪90年代，农业部批准的新药黄芪多糖注射液就开始采用小鼠脾增重方法测定生物活性。中国药典已经对清热解毒类、活血化瘀类中药制定了一些生物评价标准，以及动物药如蕲蛇的模板DNA提取、PCR反应等等，都可以借鉴使用。对于另外的中医药的基础理论，如寒热温凉，中医证的辨证论治，现在没有确切的现代概念的认识，但其本质也是一种生物体的过程和反应，随着现代科学的发展，如基因组学、蛋白组学、混沌医学等的发展，也许可以将中药的药性、功能与主治等关联起来，出现新的、具有变革性的生物检定方法。

我们要深入研究，在加强现代检测手段应用的同时，重视传统技术手段；在采用物理、化学评价技术的同时，大力发展生物评价技术。在传统理论和技术手段基础上，综合运用现代物理、化学、生物学技术手段，创新理论与方法，完全可以按照中医药基本理论，建立符合中药特点的科学、合理的质量标准评价体系，趟出一条中药研究、生产与质量控制的标准化新路。

[1] 王茂，沈绍武，常凯，等.我国中药标准化现状及发展对策研究[J].医学信息学杂志，2013，34(3)：52-54.

[2] 史怡然，王一涛，卞鹰，等. 中药现代化的两大基石-中药标准化和中药知识产权保护[J]. 中国药业.2005，14(4)：2-3.

[3] 胡世林.道地药材与中药标准化[J].亚太传统医药，2005，1(1)：39-42.

[4] 丁安伟.中药现代化发展历程的回顾与思考[J].江苏中医药,2004，25(10)：1-4.

[5] 中华人民共和国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典2010年版[M].北京：中国农业出版社，2011.

[6] 顾进华，段文龙，胡元亮，《中华人民共和国兽药典》(2010年版)二部解读[J].中国兽药杂志，2011，45(9)：4-9.

[7] 肖小河，王伽伯，代春美，等.面向临床的中药标准化研究 [J]. 世界科学技术-中医药现代化，2010，12(4)：617-621.

[8] 华鹰.中药标准化与中药专利保护[J].科技管理研究,2007(4)：220-222.

[9] 肖小河，王伽伯，鄔丹.生物评价在中药质量标准化中的研究与应用[J].世界科学技术-中医药现代化，2014，16(3)：514-518.

2016-06-08