华法林使用剂量影响因素及临床应用研究进展

马建赢　李　金　唐燕华

(南昌大学，江西　南昌　333000)



·综述·

华法林使用剂量影响因素及临床应用研究进展

马建赢李金唐燕华1

(南昌大学，江西南昌333000)

华法林；基因多态性；CYP2C9；CYP4F2；VKORC1；GGCX；CALU；EPHXl；CYP2C19；预测模型

上个世纪50年代开始，华法林开始应用于深静脉血栓形成，房颤以及瓣膜置换术后患者的抗凝治疗，并证实是安全有效的。但是由于华法林治疗窗窄，个体间存在差异性，要达到治疗效果的华法林剂量仍然较困难。临床上通常根据国际化标准比值(INR)调整华法林药量。最近几年国内外学者一直在研究华法林的作用机制以及遗传基因学特点，并发现以及证实了基因多态性与华法林剂量的关联性，以基因多态性来预测华法林合适剂量的模式已经应用于临床。本文就目前国内外研究的新的华法林相关影响因素以及临床应用做一综述，为进一步研究华法林基因与剂量的关系提供参考。

1　华法林简述

维生素K拮抗剂(VKAs)包括苊香豆醇、华法林和苯丙香豆醇，在血栓性并发症的预防和治疗上有显著作用。华法林(35～45 h的半衰期)是世界范围内最常见的口服抗凝剂。苊香豆醇(24 h的半衰期)也被运用在一些欧洲国家，包括西班牙、意大利和波兰〔1〕。华法林是一种 R-华法林和S-华法林共同存在的外消旋混合物，其中S-华法林是比R-华法林抗凝强度更大的异构体〔2〕。通过阻止维生素K循环通路来发挥抗凝作用是华法林抗凝的主要作用机制。γ羧化作用的维生素K-依赖凝血因子(凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ )对凝血至关重要。这些凝血前体必须通过谷氨酸羧基化才具有生物活性，谷氨酰残基羧基化时，需要氧、二氧化碳及维生素K氢醌(维生素KH2)，缺乏维生素K则上述凝血因子前体的γ-羧化不能正常进行〔3，4〕，最终导致凝血障碍。 华法林虽然有抗凝的高效性，但是目前来说其治疗窗较窄，个体差异大。有研究显示实现最佳抗凝效果的华法林剂量变化范围可以高达10～20倍的差异〔5〕，故达到临床最佳治疗效果的华法林剂量仍然具有一定挑战性，临床上需要反复监测INR，用凝血活酶所测得的参比血浆与正常血浆的PT比值和所用试剂标出的国际敏感度指数(ISI)值计算出INR，使不同的凝血活酶试剂测得的结果具有可比性。目前国际上普遍接受的INR安全值范围为2.0～3.0〔6〕，国内与国外由于人种体质的不同，INR安全范围也有差异，最近研究报道显示国人心脏瓣膜置换术后口服华法林治疗时INR值的最佳范围为1.88～2.52〔7〕。临床上达到INR安全范围的华法林剂量较难，过多过少的抗凝剂量都可能导致严重的并发症，比如栓塞、出血等。Budnitz等〔8〕报道美国因华法林相关不良事件而住院的比例占药品相关住院率的33%，华法林也成为排名前10位的因药品并发症住院的药品之一。出血是华法林过量的严重并发症之一，临床大多医师因为害怕出血风险而在应用华法林上较慎重，Lin等〔9〕报道了台湾地区仅有24.7%的患者接受了最适宜的华法林抗凝治疗。

2　影响华法林剂量的非基因因素

维生素K参与凝血的级联反应。研究表明，维生素K摄入量与华法林剂量呈正相关〔10〕，因此，绿色蔬菜如富含维生素K的花椰菜和菠菜可能影响华法林的效应。美国国立卫生研究院推荐了一定的维生素K的摄入量以减少华法林治疗反应的变化〔11〕。除了饮食相互作用，过量饮酒还会影响华法林代谢和提高INR值〔12〕。

部分药物可以影响华法林的抗凝效果，最常见的一种影响华法林的药物是胺碘酮。已经表明，胺碘酮能降低R-华法林和S-华法林的清除率，因此服用华法林治疗的患者若同时使用胺碘酮，其华法林剂量需要适当减少以免引起严重并发症〔13〕。抗生素如甲硝唑也可减弱华法林的代谢，从而提高华法林的效果；改变肠道菌群平衡的广谱抗生素会增强华法林的抗凝作用，非甾体抗生素不直接抑制或减弱华法林的代谢，然而非甾体抗炎药物引起的胃肠道屏障的改变会增强华法林使用后出血的风险，即使患者INR正常〔14〕。抗血小板药物(如阿司匹林和氯吡格雷)都可以增加患者出血的风险。另外干扰维生素K循环的药物(如对乙酰氨基酚)也会干扰华法林的抗凝效果〔15〕。除了上述因素，年纪、身高、体重均与华法林有一定联系，最近的一篇研究发现肾功能不全的患者与肾功能正常的患者对比，前者需要华法林的治疗剂量较后者少〔16〕。

3　影响华法林剂量的基因因素

3.1华法林与基因的关系最先关注的是华法林代谢相关的酶基因CYP2C9(cytochrome P450 2C9 )，CYP2C9主要代谢S-华法林，该基因突变直接导致华法林活性降低〔17〕。基因库查询CYP2C9显示其位于染色体10q24.2，全长约55 kb。CYP2C9等位基因有 CYP2C9*1(野生型等位基因)，CYP2C9*2(Arg144Cys)，CYP2C9*3(Ile359Leu)等。人种的不同，CYP2C9等位基因亦有差异。欧洲血统最常见的是CYP2C9*2(rs1799853 )，CYP2C9*3 (rs1057910)〔18〕，CYP2C9*3可解释6.6%的个体间华法林治疗量的差异性37，Gan等〔19〕报道了CYP2C9*3及CYP2C9*2能降低华法林清除率，二者华法林维持剂量较CYP2C9*1少(2.9 mg∶3.7 mg，P<0.01 )。Ross 等〔20〕发现白种人的CYP2C9 * 2变异在降低华法林代谢的同时可增加出血的风险，但是这种情况在中国非常罕见。除了等位基因*2、*3、越来越多的基因被发现，CYP2C9*5、*6、*8、*11被认为与南美人种的华法林剂量变化有关系〔21，22〕，目前未见中国汉族有此类基因的报道。最近的大规模遗传同构分析表明，CYP2C9*3是中国汉族人群最常见的缺陷等位基因〔23，24〕，CYP2C9*3可解释10%左右的华法林剂量的个体化差异〔25，26〕。最近Dai等〔27〕首次发现了中国汉族人CYP2C9的新突变位点，即 1400 T>C，新缺陷位点已经被命名为CYP2C9*60。结果表明，新型等位基因CYP2C9* 60与等位基因CYP2C9* 3相比，前者代谢S-华法林的能力小于后者，CYP2C9* 60突变频率以及作用机制仍然需要进一步研究。

3.2代谢R-华法林的酶基因主要包括CYP3A4、CYP1A2和CYP1A1；代谢S-华法林的酶基因主要是CYP2C929，但是由于S-华法林的抗凝效果约是R-华法林的2～5倍〔28〕，因此CYP3A4、CYP1A2和CYP1A1临床意义不大。与华法林代谢相关的另外一个主要基因是VKORC1，基因库查询知该基因位于16p11.2，基因长约11 kb。 VKORC1的主要作用机制是促进无活性的凝血因子前体转化成有活性的凝血因子〔29〕，也是临床上研究的主要华法林相关基因。Rieder等〔30〕将VKORC1基因多态性位点分为两组，A组包括H1、H2，B组包括H7、H8、H9，研究发现A组的患者华法林治疗剂量较低，B组患者华法林剂量高，各组间显著性差异。携带单体型H1，H2 VKORC1中国汉族的患者需要较低华法林剂量的频率较白种人和非洲人更常见，携带单体型H7、H8、H9 VKORC1中国汉族患者需要更多华法林剂量的频率亦较白种人和非洲人多见〔31〕。VKORC1上游启动子多态性位点(-1639 G>A，rs9923231)为最常见的多态性位点，等位基因频率分析显示，高加索人群VKORC1的GG型频率高，AA型低〔32〕。与之不同的是，AA型是中国汉族人的最主要缺陷等位基因〔33，34〕，Si等〔34〕报道了AA型VKORC1 (rs9923231)和野生纯合子CC型 VKORC1 (rs7294)的华法林维持剂量均明显低于杂合子AG和TC型VKORC1(rs9923231：19.21±5.66mg/w 与 28.62±8.02mg/w，P<0.001；rs7294：19.40±5.75mg/ w 与 27.87±8.80mg/ w，P<0.001。VKORC1rs9934438 (1173 C>T)和rs7294 (3730 G>A)也是较常见的缺陷基因位点，朱君荣等〔35〕发现VKORC1rs9934438 位点与华法林稳定剂量存在负相关关系 。rs9934438与rs9923231存在强连锁不平衡性，几乎完全连锁〔36〕，二者均与华法林剂量呈负相关关系〔37〕。有研究显示VKORC1rs9934438可解释28.2%的个体间华法林治疗量的差异性〔38〕，VKORC1 (rs9923231)解释26.4%的个体间华法林治疗量的差异性〔39〕，与前述CYP2C9相比，不难看出VKORC1是导致华法林剂量个体差异性的主要基因。国内一项研究显示rs9923231 和 rs1057910共可解释约32.0%的华法林个体剂量的差异性〔34〕。

3.3CYP4F2是维生素K氧化酶，通过羟基化维生素K苯基侧链导致体内还原型维生素K 浓度下降。中国人群CYP4F2 rs2108622 突变频率约32.9-48%。Wei等〔40〕对中国非瓣膜心衰患者研究后证实CYP4F2基因多态性可解释4.8%个体间差异。Cen等〔41〕在中国心脏瓣膜病人的研究中也发现 CYP4F2 基因多态性可解释4%华法林剂量个体间差异。国外学者报道CYP4F2 rs2108622可解释2.2%华法林剂量个体间差异〔42〕，并发现在研究的人群当中 CYP4F2 rs2108622与华法林治疗剂量无显著相关性，虽然血浆中维生素K1(VK1)和甲萘醌-4(MK-4)的浓度明显受到影响〔42〕，这可能跟样本数量太小以及非多中心试验有关，而Cen等〔41〕发现只有在AA型CYP4F2 rs2108622的人群间华法林剂量差异有统计学意义，所以仍需要大样本研究来证实。

3.4γ-谷氨酰羧化酶(GGCX)是维生素K循环中的关键酶，其作用是将无活性的维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体羧化后成为有活性的凝血因子。GGCX 是影响口服抗凝药华法林用量个体差异的遗传因素之一。基因库查询知该基因位于染色体2p12，有15个外显子，长约13 kb 。Shikata等〔43〕最早于2004年发现GGCX基因多态性与华法林剂量有关联，此后越来越多的国外研究者们开始研究不同基因型GGCX对华法林剂量的影响，并证实不同基因型的GGCX与华法林剂量有显著差异〔44，45〕。Huang等〔46〕在中国人群研究发现 GGCX 突变(3261 G>A)后，患者剂量明显降低，该 多态性位点 能解释 约1.5%华法林个体间剂量差异，但是中国汉族人群不同基因型的GGCX对华法林剂量的影响存在争议，GGCX (rs699664)AA型的患者需要较高的华法林维持剂量〔47〕，而另一项研究的研究结果与之相反〔48〕。携带GGCX (rs12714145)AA型的患者需要高剂量华法林〔49〕，但是近期又有研究则发现GGCX (rs12714145)AA型的患者则需要低剂量华法林〔50〕，因此国内的GGCX对华法林剂量的影响仍然不明确。最新的一项关于GGCX多态性与华法林关系的荟萃分析结果认为GGCX (rs699664)及 GGCX (rs12714145)与华法林个体间华法林剂量无明显差异，可能与参考文献过少，样本量少以及患者来源单一有一定关系，需要进一步多中心大样本的研究去证实。新疆人群中房颤患者的GGCX( rs2592551) 与华法林剂量有关系，携带CT和TT型 GGCX ( rs259251) 的房颤患者需要的华法林稳定剂量较CC型GGCX( rs259251)高〔51〕，近几年陆续有些新的位点被发现，比如GGCX(rs6738645)〔52〕、rs6751560、rs11676382、rs76268453、GGCX 12970 C>G54，由于大多样本量少，因此需要进一步的研究去证实与华法林剂量的关系〔53，54〕。

3.5内质网伴侣蛋白基因CALU(calumenin)是新近研究的一个华法林相关基因。基因库查询知该基因位于染色体7q32.1，含有9个外显子。研究发现，内质网的CALU可以抑制GGCX，故可能与华法林剂量差异性有关，非裔美国人携带CALU(c.582+133A>G；rs339097 )后需要更高的华法林治疗剂量〔55〕，这个结论在埃及的病人身上得到了证实〔56〕。Liu〔57〕发现汉族人群中TT、CT、CC型CALU(rs339097)分别占97.8%，1.8% 和0.4%，并认为CALU(rs339097)是瓣膜置换术后影响患者华法林个体间剂量差异性重要的因子之一。除了rs339097位点外，新近报道的汉族人群中CALU (rs2307040、rs2290228、rs1043550)可能不是华法林剂量相关的影响基因〔58～61〕，目前来说由于研究的样本比较少，且多为单中心研究，因此需要更多的大样本去研究CALU与华法林的关系。

上述华法林基因为热点基因，研究的较多。最近几年出现了新的华法林相关基因，由于大部分为小样本研究的结果，故在此做一简单的介绍。环氧化物水解酶基因(EPHXl)位于 染色体1q42.1，含有10个外显子。Luo等〔61〕报道了江苏人群中EPHX1 rs2292566与华法林剂量有显著关系，而EPHX1 rs4653436与华法林的剂量没有关系，该结论与Huang等〔62〕报道的结论一致。CYP2C19(细胞色素 P450 2C19)与CYP2C9(细胞色素 P450 2C9)一样都是华法林的代谢酶之一，与CYP2C9主要代谢S-华法林不同，CYP2C19主要代谢R-华法林，但是R-华法林可能与华法林临床效果关系不大〔63〕，因此一直没有受到关注。最近Maddison等〔64〕一项关于CYP2C19的研究显示R-华法林与华法林的药效学(PD)有明确的影响，因此猜测CYP2C19多态性与华法林剂量个体间差异是有关系的。Ming等〔65〕首次报道白种人的意大利CYP2C19*17的华法林清除率高于CYP2C19*2和CYP2C19*1/*1，并认为CYP2C19*17可显著影响华法林的清除率以及导致了INR个体间的差异性。2014年国内学者发现CYP2C19*2，CYP2C19*1突变频率为36.06%(75/208)、63.94(133/208)，然而CYP2C19*2对华法林稳定剂量以及敏感性无明显影响〔66〕，可能与样本量少有关系。其他华法林候选基因有血清类黏蛋白1基因(ORM1)、血清类黏蛋白2基因(ORM2)、蛋白c基因(PORC)、F2、F7等等，由于研究较少，这些基因与华法林剂量的关系不清楚，但是作用不可忽视，期待更多的学者去完善华法林剂量相关的基因库。

4　华法林药物基因学的临床应用

正是基于大量的证据证实了华法林基因与剂量有关联，2007年美国食品和药物管理局(FDA)更新了华法林的药品标签，新的标签纳入了基因变异可能对华法林产生影响〔67〕。然而这次更新引起了许多医生的关注和争议，因为它没有提供任何具体的遗传学相关的推荐剂量，因此FDA于2010年再次更新华法林药品使用说明书，此次更新包括了基因型分类计量表，强调了基因多态性对于华法林剂量的重要性。Finkelman等〔68〕比较了华法林基因计量表的华法林剂量和传统固定剂量相比具有更高的准确性，因此这种基因与临床各种因素结合来指导华法林用量的方法是可行的。国外对于基因与华法林剂量的预测模型的研究较成熟，但由于国外与国内的人种，体质，地区均不同，故能否适合于中国人仍然不清楚。IWPC(The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium，国际华法林药物基因组学联合会)提出的华法林预测模型是目前为止样本量最大的关于华法林预测模型的研究，共纳入4大洲的5 700例患者，该研究已经证实了根据遗传药理学计算获得的华法林剂量较传统的推荐量安全〔69〕。第一个具有突破性意义的华法林遗传药理学研究是CoumaGen-II期随机对照临床试验，证实了华法林基因预测剂量可以减少并发症的发生，同时测试患者保持INR在治疗范围的比例极高，因此安全性很高〔70〕。美国临床药理学实践协会(The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium )向临床医生推荐了CYP2C9 和 VKORC1 基因华法林剂量预测模型，并将了IWPC 和Gage计算方法作为指导华法林剂量的最佳选择〔71〕，Warfarindosing.org (http：// www.warfarindosing.org)是一个免费的网站，该网站提供了IWPC 和Gage 两种华法林基因剂量的算法。遗传药理学和基因组药理学数据库(PharmGKB，The Pharmacogenetics & Pharmacogenomics knowledgebase )也提供一种工具来帮助使用IWPC算法从而估计华法林剂量(http：//www.pharmgkb.org/drug/PA451906)。最近几年有许多学者开始研究适合亚洲人，中国人的华法林预测模型。娄莹〔72〕提出了适合中国人的预测模型，可以准确预测60%以上的汉族患者华法林的稳定剂量。刘俊等〔73〕对比研究了IWPC预测模型，认为IWPC在中国汉族人群华法林稳定剂量的预测效果有限。此外，Masako等〔74〕、Wen〔75〕、Miao等〔76〕和Huang等〔77〕提出了华法林剂量的预测模型，但是也有缺陷，比如研究的样本量少，且不具有代表性，故要慎重选择预测模型。目前为止我国尚没有一个有代表性的预测模型可以供临床医生参考，也缺乏像IWPC大样本多中心研究的可靠的预测模型，因此期待国内学者提出最适合中国人的华法林预测模型。

5　展　望

华法林应用于抗凝治疗已有60多年的历史，仍然是临床最常见的抗凝药。21世纪分子生物学以及遗传药理学的快速发展给华法林的应用带来了挑战和机遇。美国FDA已经将CYP2C9和VKORC作为预测华法林剂量的两个最常见的基因，并给出了计算公式，IWPC 和Gage预测模型已经在国外得到了广泛应用。但是临床医师需要特别重视的是，机械瓣膜置换术后的患者与心房颤动，深静脉血栓的患者相比，前者对华法林更加敏感〔78〕，因此不能单纯依赖基因预测模型来指导华法林剂量的选择，临床医生仍然需要反复抽血监测PT及INR 来调整华法林剂量。由于种族间的差异，国外的临床研究成果并不适用于中国人。目前越来越的研究证实了CYP4F2、CALU、GGCX、EPHXl、CYP2C19、CYP2C18、ORM1、ORM2、PORC、F2、F7等基因与华法林剂量有一定关系，由于大多数样本量少，有一定局限性，因此仍然需要对华法林进行大样本、多因素、多基因的综合性研究，特别前瞻性的随机临床对照研究。同时也期待通过华法林基因来指导华法林的用药模式能够真正在减少患者经济负担的同时减少出血、栓塞等并发症的发生，能真正体现这种模式带来的社会效益和经济效益，能最终造福患者。

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〔2015-01-10修回〕

(编辑曲莉)

国家自然科学基金(No.81160019)

唐燕华(1965-)，女，主任医师，博士生导师，主要从事心脏病研究。

马建赢(1986-)，男，硕士，住院医师，主要从事心胸外科常见疾病的相关研究。

R54

A

1005-9202(2016)18-4633-06；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.116

1南昌大学第二附属医院