von Economo神经元和叉形神经元在神经精神疾病中的病理变化和意义

刘　佳，王鲁宁，ARZBERGER Thomas，朱明伟

1首都医科大学宣武医院神经内科，北京 100053　2中国人民解放军总医院南楼神经内科，北京 100853　3德国慕尼黑大学神经病理所，慕尼黑 D- 81377



·综述·

von Economo神经元和叉形神经元在神经精神疾病中的病理变化和意义

刘佳1，王鲁宁2，ARZBERGER Thomas3，朱明伟2

1首都医科大学宣武医院神经内科，北京 1000532中国人民解放军总医院南楼神经内科，北京 1008533德国慕尼黑大学神经病理所，慕尼黑 D- 81377

摘要：von Economo神经元是一类具有纺锤形特征的双极神经元，主要分布在前岛叶和前扣带回第V皮层内。叉形神经元是另一类具有叉子样形态特征的神经元，集中分布在前岛叶。近年研究发现，这两类神经元与人类的复杂认知、自我意识和社会情感等高级认知情感功能有关。本文总结了这两类神经元的发育学和形态学，以及在各种神经精神疾病中的病理改变，发现无论是在儿童期的神经发育阶段还是老年期的神经变性阶段，von Economo神经元的数量和功能异常都会引发相应的社会认知和情感功能障碍。因此，von Economo神经元和叉形神经元的生理功能和在神经精神疾病中的病理意义是不可忽视的。

关键词：von Economo神经元；叉形神经元；神经精神疾病；神经病理学

ActaAcadMedSin，2016,38(1)：113-117

von Economo神经元是以神经病理学家Constantin von Economo姓氏命名的一类纺锤形双极神经元，首先由神经病理学家Betz[1]和Ramón y Cajal[2]分别于1874年和1900年在文献中提及。von Economo等[3]于1925年较为详细地描述这类细胞的形态学特征和分布情况，并从系统发生学角度推测了它在创建人类自主神经系统内部表征的作用，这类细胞主要分布在前岛叶和前扣带回(BA 24区)第V皮层内。近年研究发现，皮层内von Economo神经元与人类的复杂认知、自我意识和社会情感等高级认知情感功能有关，并与各种神经精神疾病的病理生理改变有关。除了前岛叶和前扣带回，此类细胞还可见于前额叶皮层背外侧(BA 9区)[4]。通过物种对比研究发现，von Economo神经元也存在于其他高级哺乳动物的脑内，包括猩猩、猕猴、大象和鲸[5- 8]。叉形神经元是另一类具有叉子样形态特征的神经元，首先由Ramón y Cajal[2]和von Economo[3]分别于1900和1925年描述，而Ngowyang[9]于1932年明确指出这类叉形细胞(德文原著称为Gabelzellen)集中分布在前岛叶。本文总结了人类von Economo神经元和叉形神经元的文献综述，系统阐述这两类特殊形态神经元的发育学和形态学特征，以及在神经精神疾病的病理变化和潜在意义。

发育学和形态学概述

在人类中，少量的von Economo神经元出现在孕龄第36周后的前岛叶和前边缘区。另外，第42周出生的新生儿，其前岛叶von Economo神经元数量显著高于第38～40周出生的新生儿，这表明von Economo神经元数量在正常出生后立即增加。在出生后前8个月内von Economo神经元数量迅速增加，并且更多分布在大脑右半球，这可能与自主神经系统的不对称性有关。值得注意的是，von Economo神经元与总神经元的百分比在成人期是相对稳定的，其在前扣带回第V皮层内占所有神经元数量的1%～2%[10]。因此，它在尸检标本尼氏染色切片中还是能够被显微镜镜检识别。在成人大脑内，von Economo神经元是能被碱性染料(硫堇、甲苯胺蓝等)深染的拉长纺锤形神经元细胞。它们的形态又细又长，有一个非常狭窄的细胞体，看上去像一条线；其径向几乎垂直于皮质表面；顶端和基部树突有着几乎与胞体相同的宽度，并且向上或向下缓慢变窄；外侧树突通常看不见，因此细胞形态看起来特别坚挺和光滑。因此，它们也被称为“杆状细胞”或“小杆细胞”。有时候，1或2个主要树突都会分叉为两支，这些树突分枝经常呈现为波浪状。在某种程度上，可以表现为螺旋状的扭曲方式，被称为“螺旋样细胞”。原生质受损时，收缩像一条珍珠项链，胞体微呈锥体状。2个主要的树突可以进入相邻细胞层，变薄并发出羽毛状突起，而不是像大多数神经元一样发出很多突起。细胞核通常很窄，呈沿纵轴延伸的椭圆形，可分布在细胞中心或靠近细胞壁，核仁并未明显分辨。原生质染色一般不会见到轴突和轴丘。所有这些特性均区别于典型神经元。von Economo神经元通常是3个或更多的相互平行成组排列在第V大脑皮层，周围被正常神经元环绕。通过神经元分叉形式和长度区分往往不太容易，因为很难准确确定细胞体和树突末端开始，从而难以确定细胞的大小。胞体长度一般介于60～80 μm，最长可达到100 μm，但只有10 μm厚。树突长度很容易达到60 μm，细胞总长度一般为160～200 μm或更长[11]。叉形神经元被认为是一种与von Economo神经元相关而又独具特点的神经元[9]。它的两个主要的树突成叉状分布并且叉形神经元只见于前岛叶而不见于前扣带回，目前对于叉形神经元解剖和功能的了解还知之甚少。

疾病分述

额颞叶变性额颞叶变性，是一组以行为和人格改变、失语为特征性表现的疾病，其神经病理学特征包括：皮质呈海绵状，神经元发生气球样变。神经元内出现的特异性球形嗜银包涵体被称为Pick小体，为Tau蛋白阳性神经元内包涵体(该型又称为Pick病)。在其他Tau蛋白阴性、泛素蛋白阳性的额颞叶变性病例中，绝大部分为TDP43阳性，少数为FUS阳性或者C9orf 72阳性。临床上，精神行为症状的早期出现是额颞叶变性区别于其他类型痴呆的鉴别点之一。最新体视学研究发现，相对于同年龄正常对照和阿尔茨海默病，前扣带回皮层内von Economo神经元在额颞叶变性的各种病理亚型(Tau阳性、TDP43阳性和FUS阳性)中均发生明显减少，并且出现在疾病的早期阶段[12]。所谓 “体视学” 是指从组织的截面所获得的二维测量值与描述着组织的三维参数之间关系的数学方法的科学，即对细胞组织或材料组织进行“截面的立体诠释”。目前体视学已经应用于包括全脑细胞技术等生物统计过程中。同时，前岛叶皮层内von Economo神经元和叉形神经元的绝对数量和相对比例也在额颞叶变性患者脑内显著下降，而在阿尔茨海默病没有明显减少。这两类神经元的分布未呈现偏侧化现象，但右侧前岛叶皮层内von Economo神经元和叉形神经元的丢失程度和额颞叶变性患者的脑萎缩程度、认知功能缺损和精神行为异常相关[13]。即使是保留下来的von Economo神经元也呈现异常形态，如近端树突的扭曲和弯折[14]。这些发现均高度提示von Economo神经元和叉形神经元的减少可能是额颞叶变性的脑退行性变和高级认知情感功能紊乱的病理学基础，其病理生理学机制可能是错误折叠的Tau、TDP43和FUS蛋白聚集在von Economo神经元和叉形神经元，并破坏一些对于神经元存活至关重要的细胞过程。此外，额颞叶变性各种病理亚型可能通过分子特异毒性或者功能丧失机制来影响von Economo神经元和叉形神经元。例如，异常磷酸化TDP43蛋白可通过有毒性的TDP43聚集或细胞核TDP43功能丧失损害神经元[15]。同样，作为核RNA结合蛋白的FUS，可进入成熟健康的树突并和mRNA在树突棘局部翻译有关，从而促进活性依赖的肌动蛋白细胞骨架重组[16]。异常FUS蛋白聚集可能丧失其正常生理功能，从而影响包括von Economo和叉形神经元在内的神经细胞。

阿尔茨海默病不同于额颞叶变性的临床特点，经典的阿尔茨海默病往往以记忆和认知障碍为主要改变，社会功能障碍和情感异常在疾病初期往往不甚明显。在神经病理学方面，前岛叶和前扣带回的萎缩常不明显，而且往往出现在疾病晚期。关于von Economo神经元在阿尔茨海默病改变的研究还寥寥无几。根据目前个案的体视学研究[17]，前岛叶和前扣带回的von Economo神经元数量和正常对照相比，未见明显减少。

精神分裂症精神分裂症是一组病因尚未明确的重性精神疾病，患者往往青壮年缓慢起病，临床上可表现为感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调，部分患者最终可出现衰退和精神残疾。鉴于社会情感等高级认知功能损害比较突出，von Economo神经元可能在精神分裂症患者有所改变。当前的体视学研究表明，前扣带回von Economo神经元密度并没有显著减少。但是，右侧半球前扣带回von Economo神经元密度与精神分裂症的发病年龄和病程呈正相关，即早发性精神分裂症患者，其von Economo神经元密度往往更低。年龄、性别、脑重量和皮质厚度与von Economo神经元密度没有显著相关性。这些结果表明，前扣带回von Economo神经元可能参与精神分裂症神经退行性过程[18]。

自闭症自闭症又称孤独症，常婴幼儿起病，以男性多见，属于广泛性发育障碍的一种亚型。主要表现为不同程度的言语发育障碍、人际交往障碍、兴趣狭窄和行为方式刻板，部分患者伴有精神发育迟滞。鉴于其认知和情感功能的异常改变，von Economo神经元在发病机制中的作用已被探讨。体视学研究发现，在儿童人群中，自闭症患儿前扣带回皮层内von Economo神经元数量减少，并且和自闭症的严重程度呈正相关；同时和正常儿童对照相比，自闭症儿童的前扣带回皮层内大锥体神经元体积变小，可能和自闭症前扣带回内潜在的功能性联络减弱有关[19]。然而另一项体视学研究发现，自闭症儿童前岛叶皮层内von Economo神经元数量与大锥体神经元数量的比值升高[20]。这个结论似乎和其他神经精神疾病的病理改变相悖。一种可能的解释为大锥体神经元减少的程度比von Economo神经元减少更严重。当然，基于大样本量的体视学研究可以在今后证实这一点。

胼胝体发育不良胼胝体发育不良是一种罕见的先天性胼胝体部分或完全缺如。临床上可出现视力障碍、肌张力低、运动协调性差、运动发育迟缓、疼痛感差、咀嚼和吞咽费力等症状。胼胝体的联络作用可以将复杂的信息从一个半球传输到另一个。即使在智能正常的胼胝体发育不良患者，情感障碍和社交困难也并不少见，主要体现在自我认知和社会认知缺损、幽默感减弱、非字面理解力或情感语言理解力降低、社会判断力降低。最新的体视学研究发现，在胼胝体完全缺如的患者，von Economo神经元几乎完全不存在[21]。在部分性胼胝体发育不良的患者，前岛叶和前扣带回皮层内的von Economo神经元百分比数与正常对照相比减少了30%～50%。值得注意的是，一些后天卒中引发的胼胝体不全病例也单独纳入研究。在这类患者中，von Economo神经元的分布和正常对照相比，差异不明显。这表明von Economo神经元减少并非是胼胝体发育不良的直接结果，而很可能是造成这种胼胝体发育不良的基因异常所引发的结局。同时，von Economo神经元数量的减少有助于解释胼胝体发育不良患者的社会功能和情感功能的缺陷。

酒精成瘾岛叶被认为是与内感受知觉密切相关的神经解剖结构，它在人类对药物依赖和社会压力感知等行为发挥重要作用。根据美国国立卫生研究院的一项最新研究结果显示，前岛叶皮层体积在酒精依赖的患者中减少了大约10%，而杏仁核的体积却增加了大约30%左右。与此同时，前岛叶皮层内von Economo神经元数量减少了60%左右[22]。其机制可能是前岛叶皮层萎缩和von Economo神经元数量减少影响了对其下级杏仁核的调控，从而导致其社会认知能力下降和对酒精成瘾控制力低下。

综上，von Economo神经元和叉形神经元可能参与了神经精神疾病的高级认知情感功能改变。研究方法一般以经典的体视学为主，因此结论比较可靠。即无论是在儿童期的神经发育阶段还是老年期的神经变性阶段，von Economo神经元的数量和功能异常，都会引发相应的社会认知和情感功能的障碍。另一方面，当前研究对von Economo神经元的研究比较多，而专门针对叉形神经元的研究相对较少。目前，还没有研究系统报道前额叶皮层背外侧(BA 9区) von Economo神经元数量改变。无论如何，von Economo神经元和叉形神经元的生理功能和在神经精神疾病中的病理意义是不可忽视的。

(志谢：感谢德国维尔茨堡大学脑形态学研究室主任 Heinsen Helmut教授在本文构思和撰写过程中所提出的建设性意见)

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Pathological Changes of von Economo Neuron and Fork Neuron in Neuropsychiatric Diseases

LIU Jia1，WANG Lu-ning2，ARZBERGER Thomas3，ZHU Ming-wei2

1Department of Neurology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing 100053，China2Department of Geriatric Neurology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China3Center for Neuropathology and Prion Research，Ludwig-Maximilians-University Munich，Munich D- 81377，Germany Corresponding author：LIU JiaTel：010- 83198650，E-mail：Jason_liu1984@163.com

ABSTRACT：von Economo neuron(VEN) is a bipolar neuron characterized by a large spindle-shaped soma.VEN is generally distributed in the layer V of anterior insular lobe and anterior cingulate cortex. Fork neuron is another featured bipolar neuron. In recent years，many studies have illustrated that VEN and fork neurons are correlated with complicated cognition such as self-consciousness and social emotion. Studies in the development and morpholigies of these two neurons as well as their pathological changes in various neurological and psychiatric disorders have found that the abnormal number and functions of VEN can cause corresponding dysfunctions in social recognition and emotions both during the neuro-developmental stages of childhood and during the nerve degeneration in old age stage. Therefore，more attentions should be paid on the research of VEN and fork neurons in neuropsychiatric diseases.

Key words：von Economo neuron；fork neuron；neuropsychiatric diseases；neuropathology

(收稿日期：2015- 05- 18)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.01.021

中图分类号:R741.02

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2016)01- 0113- 05

通信作者：刘佳电话：010- 83198650，电子邮件：Jason_liu1984@163.com

基金项目：教育部留学回国人员科研启动基金(教外留司[2015]1098号)Supported by the Scientific Research Foundation for the Returned Overseas Chinese Scholars，State Education Ministry(教外留司[2015] No.1098)