趋化因子SDF-1研究进展

张罡瑜 杭秋琦

广州中医药大学，广东 广州 510400



趋化因子SDF-1研究进展

张罡瑜 杭秋琦

广州中医药大学，广东 广州 510400

趋化因子SDF-1属于CXC类趋化因子，其与机体的胚胎发育、细胞的迁徙与归巢、血管形成与修复、细胞分化、免疫、肿瘤发生等方面均有密不可分的联系。文章对SDF-1来源、结构、生物特性、与疾病的联系、临床应用等方面的中、西医研究进展进行综述。

SDF-1； CXCL-12；研究进展

SDF-1(Stromal Cell-derived Factor-1)是一类具有趋化活性的细胞因子，系统命名为CXCL-12，是CXC类趋化因子亚家族的一名成员。CXCL-12是由基质细胞持续分泌的，因此CXCL-12被命名为基质细胞衍生因子-1(Stromal Cell-Derived Factor-1, SDF-1)。SDF-1有SDF-1α和SDF-1β两种亚型，SDF-1α为其主要亚型。SDF-1在淋巴结、肺、肝、骨髓、小肠、肾、皮肤、脑和骨骼肌中均有表达，这些组织器官的血管内皮细胞、间质成纤维细胞和成骨细胞均可持续性分泌SDF-1[1]。且在一些病理性疾病如炎症、缺血和缺氧，以及在促血管生成的环境下如肿瘤和自身免疫疾病中，SDF-1的表达量会显著升高[2]。又因其对祖B和前B细胞有趋化作用，故又称其为前B细胞刺激因子(Pre-B-Cell Growth-Stimulating Factor,PBSF)[3]。

1 SDF-1的结构特征

趋化因子是一类结构相似的小分子(8-10 kD)蛋白质。因靠近分子N-端的两个半胱氨酸(Cys)的位置状态不同，趋化因子被分为了4个亚类：CXC(插入一氨基酸残基)类、CC(不插入氨基酸残基)类、C(N端只有一个Cys)类和C3XC(插入3个氨基酸残基)类。SDF-1属于CXC类趋化因子，其基因编码序列位于10q11.1，开放读码框为270 bp，由68个氨基酸构成[4]。Crump 等[5]利用核磁共振谱分析溶解态SDF -1所获得的数据提出了SDF- 1的结构模型：SDF-1 以单体形式存在，除N端的1～8 氨基酸残基和C 端的 66～67 氨基酸残基外，结构和其它CXC类趋化因子类似。SDF-1α的三维结构为3条反向平行的β链呈希腊钥匙状排列，外被一个α螺旋。一个向外伸展的环( Arg12 ～Ala19)通向一个3 10 螺旋( Arg20 ～Val23)。第一β链( 24～30) 通过一个Ⅲ型转角( 31～34)与第二β链( 37～42) 相连，后者通过Ⅰ型转角( 43～46) 与第三β链( 47～51) 相连，第三β链通过一个Ⅰ型转角( 52 ～55) 与C末端α螺旋( 58～65)相连。SDF-1β的结构与 SDF-1α相似，并没有因为在C端多出5个氨基酸残基而在二级或三级结构上有显著的改变[5]。

2 SDF-1的生物特性

2.1 SDF-1的信号转导 目前研究发现SDF-1存在CXCR4与CXCR7两个受体[4]。SDF-1/CXCR4轴介导的信号转导通路依据其传导是否需要通过G蛋白的介导，被分为G蛋白依赖的信号转导通路和非G蛋白依赖的信号转导通路，但关于CXCR7的信号传导机制目前仍不明确。

2.1.1 SDF-1/CXCR4轴介导的信号传导 G蛋白依赖的信号转导通路：SDF-1与CXCR4结合后可促使其胞内域偶联的异源三聚体G蛋白α亚基的GDP转变成GTP，进而引起构象的改变，使其激活[6]。Gβy亚基从激活后的异源三聚体G蛋白分离出来，其在SDF-1诱导的信号通路中具有重要的作用。活化的Gβy亚基可以激活磷脂酞肌醇-3激酶(PI3K)，激活后的PI3K可以活化多种信号分子，其中最重要的是能够激活PI3K-AKT信号通路。PI3 K-AKT信号通路总的效应是抗凋亡和促进细胞的生长与增殖。激活后的PI3K还可以通过活化PAK、Cdc42、PYK2、FAK、Crk、P130cas、Paxillin等下游信号分子来介导细胞的迁徙、趋化、粘附等生物学行为[7]。

非G蛋白依赖的信号转导通路：SDF-1与CXCR4结合后可以通过其自身构象的改变激活非受体酪氨酸激酶JAK2、JAK3，从而活化JAK-STAT信号通路。JAK-STAT信号通路的活化与细胞的免疫反应、细胞的发育和肿瘤的发生密切相关。此外，活化后的CXCR4羧基末端可被G蛋白调节激酶(GRK)磷酸化，从而促进其与β-arrestins结合。CXCR4-β-arrestin复合物具有多种生物学功能，如：诱导CXCR4的内化；抑制G蛋白依赖的信号转导通路的活化；与GTPase Raf结合而活化p42/44MAPK信号通路；激活ASK1而活化p38MAPK信号通路。其中两条MAPKs信号通路的活化与SDF-1诱导细胞的趋化、迁徙密切相关[8]。

2.1.2 SDF-1/CXCR7介导的信号传导 不同于传统的趋化因子受体表达的是经典DRYLAIV ( Asp-Arg-Tyr-Leu-Ala-Ile-Val)模式[9]，CXCR7表达的是DRYLSIT( Asp-Arg-Tyr-Leu-Ser-Ile-Thr)模式，且越来越多的报道支持CXCR7是完全独立于G蛋白的信号受体，故它被归为非典型趋化因子受体群[2，10]。有研究者发现，SDF-1与CXCR7结合可以稳定CXCR7与β-抑制蛋白之间的作用。而CXCR7通过与β-抑制蛋白-2信号通路的结合来实现趋化因子的细胞内吞作用，从而使SDF-1从细胞外环境移除也己经被证实[11-12]。

2.2 与胚胎发育的关系 SDF-1与胚胎的心脏、血管及神经系统的发育有密切关系。现在已证实在胚胎细胞、造血干细胞及神经细胞等早期细胞表面有CXCR4表达[4]。有研究表明，将小鼠的SDF-1或CXCR4基因敲除后，小鼠会出现心脏室间隔缺损、小脑发育异常、造血细胞生成减少、肠道血管发育异常等情况，还会造成小鼠胚胎期死亡或出生后生存期缩短的现象[4]。最近也证实了SDF-1/CXCR4在促进损伤组织修复中的作用[13]，这也从另一个侧面证明了SDF-1/CXCR4与早期细胞的分化及生长的关系[4]。用CXCR7缺陷的小鼠来做相关实验，证明了CXCR7在血管系统形成过程的重要作用[2]。有研究表明，SDF-1在机体缺氧、受损组织中表达上调[14]，这可能是机体对损伤进行自我修复的一种适应，这为修复损伤组织提供了新思路。

2.3 介导细胞迁移与归巢 SDF-1具有典型的细胞趋化作用，能趋化骨髓间充质干细胞、造血干细胞、内皮祖细胞、肿瘤细胞等[14]。

2.3.1 干细胞的迁移 在与斑马鱼的有关研究表明SDF-1对原始干细胞的迁移有着重要作用，其作用主要是靠SDF-1激活受体CXCR4b与CXCR7来实现的[15]。SDF-1与CXCR4的结合解除后产生的粘附和趋化作用是骨髓中干/祖细胞迁移外周血的基础，可以帮助干/祖细胞摆脱骨髓基质的束缚以及穿越骨髓内皮细胞的隔膜。CXCR7作用原理尚不明确，但有研究表明其对肾祖细胞粘附到内皮细胞起到了关键作用[18]。

2.3.2 干细胞的归巢 干细胞归巢是指在多种因素作用下，自体或外源性干细胞越过血管内皮细胞，定向趋向性迁移至靶向组织并定植存活的过程[27]。有研究表明[16]CXCR7对于骨髓来源内皮祖细胞的归巢有着重要作用，但具体机制尚不清楚。有研究证明归巢作用与SDF-1/CXCR4信号轴有着密不可分的关系，这一作用的实现与不同组织细胞的SDF-1表达程度有关。骨髓基质细胞和内皮细胞均能较大量表达对CXCR4产生特异性趋化作用的SDF-1，来源于骨髓、脐血的CD34+干/祖细胞的表面均表达 CXCR4。因此，CXCR4阳性的外周干/祖细胞就能沿着SDF-1浓度梯度迁徙而实现归巢过程[17]。

2.3.3 肿瘤细胞的转移 肿瘤的侵袭转移是机体、 肿瘤细胞和微环境三者相互作用的结果，是一多步骤的过程，其中包括了三个关键步骤：卸载细胞之间、细胞-组织间的连接[19]，沿趋化因子浓度梯度侵袭转移[20]和保持细胞极性[21]。在肿瘤形成中，SDF-1是高表达的，SDF-1主要影响第一与第二个步骤，CXCR4与CXCR7均被发现与肿瘤细胞的转移有关。

目前至少已发现有包括肝癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌等23种肿瘤细胞表面表达CXCR4，大量研究证明了CXCR4阳性的癌细胞转移率远高于CXCR4阴性的癌细胞，这与SDF-1介导的趋化作用密不可分[22]。SDF-1可通过诱导细胞内钙离子动员， 激活 ERK- 1/2， 增加基质金属蛋白酶的分泌；同时SDF-1还可聚集大量的单核细胞，在局部分泌基质金属蛋白酶和上调该蛋白酶活性。基质金属蛋白酶可降解胶原纤维，破坏基膜，从而增强了肿瘤的侵袭转移能力。同时有研究[22]指出，SDF-1/CXCR4- Gα12激活Ras之后，利用Ras的下游信号通路，如Ras-磷脂酰肌醇3-激酶、Ras-Rho GTP磷酸酶、Ras-Ral GTP磷酸酶等， 达到SDF-1/CXCR4轴促进肿瘤细胞通过淋巴与血液循环转移的目的。

目前对SDF-1/CXCR7轴的研究仍较少，但有研究发现，CXCR7在前列腺肿瘤细胞的侵袭和转移中起到了重要作用；而在乳腺癌细胞中，CXCR7的过表达也增强了肿瘤细胞与内皮脐静脉细胞的粘附[2]。

2.4 造血与促进血管形成 SDF-1基因敲除的小鼠骨髓内造血细胞生成减少，后来Lataillade等通过体外实验也证明SDF-1可以诱导CD34+造血干/祖细胞的增殖，并与SCF和IL-3具有协调作用[17]。CXCR7和CXCR4在SDF-1介导的骨髓来源内皮祖细胞(Endothelial Progenitor Cell,EPC)参与血管生成的过程中，发挥着缺一不可的作用。在调节EPCs黏附、渗入基质、跨内膜转移和形成血管样结构的过程中，CXCR7和CXCR4共同参与调节[23]。

Salvucci等[24]在研究微血管的发生和形成中发现，SDF-1/CXCR4轴与其的密切关系。SDF-1促进基质金属蛋白酶(Matrix Metallo Proteinase，MMP)的表达增强，如MMP- 2、MMP- 9等，从而间接调节血管生成，同时可以诱导微血管的形成。SDF-1刺激内皮细胞表达血管内皮生长因子，血管内皮生长因子又上调 SDF-1/CXCR4 轴的表达，此两者在促进血管生成中具有协同作用，形成正反馈通路。SDF-1/CXCR7轴对血管新生的促进作用主要表现在胚胎发育以及肿瘤生长、转移的过程中。在成熟健康机体中可调节EPCs，提高其在应激条件下的存活能力[23]。

2.5 诱导细胞分化 CXCR7和CXCR4受体都被证明参与了肌细胞、T细胞、B细胞和单核巨噬细胞的分化作用[26]在单核细胞和T细胞中，SDF-1通过与CXCR4和CXCR7相结合，下调转录因子RUNX3的水平，沉默CD4+表达，促进细胞向CD8+胸腺细胞分化[25]。

SDF-1/CXCR4在B细胞的成熟过程中起着至关重要的作用。基因敲除的小鼠骨髓中B细胞生成受阻于前B细胞期，胎肝中前B细胞生成减少。SDF-1 /CXCR4对T细胞的影响目前还不是很清晰[4]。且血液中记忆B细胞CXCR7的表达量也与其分化到浆细胞的能力密切相关[25]。

2.6 免疫调节功能 SDF-1主要通过诱导免疫细胞包括T细胞、B细胞、单核巨噬细胞等的分化来影响机体的免疫调节功能。具体机制前面已经阐明，故不再赘述。

此外，SDF-1还能增加T细胞对抗原的敏感性，促进T细胞活化。SDF-1/CXCR4还能够介导成熟B细胞、浆细胞、中性粒细胞、单核细胞、T细胞和树突状细胞的运动。由此可见SDF-1/CXCR4与机体的免疫功能有着密切的关系[4]。

3 SDF-1与疾病

3.1 SDF-1受体与HIV HIV的外壳与靶细胞膜的融合是HIV有效感染靶细胞的第一步。在这一融合过程中HIV外壳上的糖蛋白gp120与靶细胞表面的CD4+的结合最为重要，但这两种分子的结合还需要辅助受体CXCR4或CCR5的参与才能促使HIV有效地感染靶细胞。可见如果能够阻断gp120与CXCR4的结合将会有效地降低HIV对靶细胞的感染。有研究发现[26]，CXCR7也可以作为HIV的共受体，或许这将成为治疗HIV的新途径。

3.2 SDF-1与自身免疫病 SDF-1与系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)有着密切的关系，SLE 是一种常见的自身免疫性疾病，由机体免疫功能异常导致，常累及心血管、肾、脑、皮肤、肺等[28]。有研究证明了趋化因子参与了SLE的发病机制[29]。SLE患者的血清SDF-1水平显著升高。对于其的升高原因有人猜测为：SLE患者的血管多有损伤，而SDF-1可以趋化祖细胞从骨髓向外周血转移，参与修复血管与促进心血管再生[28]。有研究还发现[30]在活动性神经精神性狼疮患者的体内B细胞表面表达的CXCR4高于非活动性NPSLE患者，并且在活动性NPSLE患者的脑脊液检查中发现SDF-1表达升高，说明SDF-1因子与SLE患者的免疫功能异常、肾脏及脑组织损伤有着密不可分的关系。在狼疮模型鼠的研究中用CXCR4拮抗剂给予治疗后，小鼠的肾脏损害减轻和死亡率明显下降，这为治疗系统性红斑狼疮提供了新方向[31]。

3.3 SDF-1与心血管疾病

3.3.1 血管疾病 SDF-1主要是通过调节内皮祖细胞、淋巴细胞、造血干细胞等的活动来对血管产生影响的。内皮祖细胞是一类介于干细胞与血管内皮细胞之间，具有游走特性的、能够增殖分化及自我更新的定向干细胞，是血管内皮细胞的前体细胞[32]。SDF-1/CXCR4参与内皮祖细胞、淋巴细胞、造血干细胞等的动员、归巢、迁移等生理功能，该方面前文已阐明，故不再赘述。SDF-1可帮助受损血管的修复，促进新生血管的再生，对动脉瘤等血管损伤性疾病的恢复有重要意义。内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化的起始步骤，其功能减退表现为抗凝、抗细胞粘附、抗硬化等功能减弱。SDF-1可促进单核细胞、淋巴细胞、造血干细胞等与内皮细胞的粘附以预防动脉粥样硬化的发生。SDF-1/CXCR4轴还可活化和介导炎症细胞进入动脉粥样斑块中，促进动脉粥样硬化和斑块不稳定，对动脉粥样硬化的治疗有重要意义[33]。

3.3.2 心脏疾病 各类累及心脏的疾病大多都会导致心肌细胞损伤而致使心脏功能受损，而如何增加心肌细胞的再生则成为了当今医学研究的重点。诱导干细胞增殖分化为有功能的心肌细胞是治疗心脏功能损伤的新方向。骨髓间充质干细胞是存在于骨髓中的一类具有多分化潜能的干细胞，其获取方便、易于在体外扩增[34]。近年来Beltrami等人证实心脏中存在心脏干细胞，它们具有自我更新、无性系形成和多潜能的特性，可以分化为心肌、平滑肌和内皮细胞等，这些细胞的存在为心脏修复提供了新的机遇。

而SDF-1/CXCR4在干细胞治疗心脏疾病的过程中起着十分重要的介导作用。SDF-1/CXCR4信号轴可增强干细胞的迁移能力，动员干细胞到坏死的区域，促进干细胞的增殖与分化[34-35]。除此以外，SDF-1/CXCR4在心肌细胞还构成了一个自分泌/旁分泌轴，在接受缺氧刺激时活化，可募集抗凋亡激酶ERK和AKT增加抗凋亡[35]。SDF-1的介导作用可大大提高使用干细胞移植治疗心脏疾病的治疗效果。

3.4 SDF-1与肿瘤 SDF-1可促进肿瘤的生长。其对肿瘤的生长影响主要表现在以下几个方面：①促进肿瘤血管的生长：此前文已说明，故不再赘述；②促进肿瘤细胞的增殖与抗凋亡：SDF-1/CXCR4 轴参与调控多种肿瘤细胞的增殖，包括肺癌、胃癌、胰腺癌 结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等[36-44]。研究发现[36]SDF-1/CXCR4轴可导致ERK- 1/2信号转导途径的P70S6激酶及其靶蛋白即核糖S6蛋白的磷酸化，还可持续抑制腺苷环磷酸的生成以及活化抗凋亡因子核因子κB，从而促进肿瘤细胞的增殖与抗凋亡。此外有研究[4]还证实SDF-1/CXCR4可介导肿瘤细胞的免疫逃避，其具体机制尚不明确。关于SDF-1/CXCR7轴对于肿瘤细胞增殖的影响也有报道，在前列腺癌细胞系中，其通过促进介导的细胞存活、粘附和趋化作用来调节细胞增殖；在结肠癌和胰腺癌细胞株中，SDF-1/ CXCR7轴也显著促进了细胞增殖；在乳腺癌中，SDF-1/ CXCR7通过抗凋亡作用间接地促进了细胞增殖[2,39-44]。③促进肿瘤细胞的迁移和运动：此前文已说明，故不再赘述。因SDF-1与肿瘤的生长关系密切，故其有望为肿瘤的治疗提供新的分子靶点。

3.5 SDF-1与WHIM综合征 WHIM(Warts,Hypogammaglobulinemia,Recurrent Bacterial Infection, and Myelokathexis，疣的生成、低丙球蛋白血症、感染及先天性骨髓粒细胞缺乏症)综合征是一种少见的免疫缺陷性疾病。这种疾病与SDF-1/CXCR4密切相关。主要是SDF-1与CXCR4结合后所引发的激活信号以及随后的抑制信号之间的平衡失调有关，导致信号通路的异常活化，造成了其趋化、F肌动蛋白以及钙流等生物学行为的增强。但其WHIM与SDF-1/CXCR4之间的具体机制尚不清晰[4]。

3.6 其他 近年来对SDF-1的研究使得人们发现了它与更多疾病的密切关系。在糖尿病微血管的病变过程中(主要包括糖尿病肾病和视网膜病变)，SDF-1的作用是肯定的，虽具体机制仍不明确，但现在已证实SDF-1受体阻滞剂能改善糖尿病肾病[45]。此外，它对神经干细胞增殖分化的诱导作用为治疗帕金森综合症等神经退化性疾病提供了新方向；它对骨髓间质干细胞迁移的诱导作用也大大完善了修复骨缺损的牵张成骨技术[47]。

4 SDF-1在临床治疗上的应用

SDF-1虽已被发现与多种疾病的发生密切相关，但以其作为靶点治疗疾病大多仍然还只处在实验室阶段，临床应用并不多见。在治疗HIV方面，有T22、T140、AMD3100、ALX40-4C以及SDF-1类似物等投入了临床使用，这些药物主要是通过阻断gp120与CXCR4的结合，进而降低了HIV 1对靶细胞的感染[4]。

5 SDF-1与中医药的关系

通过研究中医药对SDF-1所造成的影响，可更好地理解中医药的补血，活血，填髓等功效。秦臻[47]研究发现中医行气活血方剂——当归补血汤可显著提高动脉粥样硬化模型兔血清中的SDF-1水平；王颖彬[49]的研究也表明熟地提取物可通过调节SDF-1α/CXCR4信号途径来活化内皮祖细胞保护梗死心肌；范文涛[50]则发现地黄饮子可通过介导SDF-1/CXCR4信号通路来促进脑缺血后内源性神经干细胞移行，从而达到益精填髓的功效。

此外，利用中医对癌症进行干预治疗今年来也越发受到重视。中医药可通过调控SDF-1/CXCR4生物轴抑制肿瘤细胞增殖、粘附作用。陈朝等[51]通过MTT法显示川芎嗪能够抑制人视网膜母细胞瘤(RB) SO-RB50细胞增殖，下调细胞中CXCR4蛋白表达。而侯常等[52]则发现川芎嗪还能抑制人宫颈癌HeLa细胞增殖。吴晓东等[53]发现中药佛波酯单体可抑制肿瘤细胞的运动能力。钱伶凌[54]证明人参皂苷Rg3可抑制肿瘤细胞增殖。

6 展望

近年来，因SDF-1的生物学特性被不断发掘且它与疾病的关系被进一步阐明，SDF-1越来越受到人们的重视。相信随着对SDF-1的来源、结构、特点、作用机制、类似物以及受体阻滞剂的研究不断深入，SDF-1日后将在干细胞移植、抗肿瘤、抗HIV等方面发挥其重要地位。而发现更好更安全的方法以减少SDF-1的降解、增加SDF-1和CXCR4的表达依然是未来的研究重点[35]。

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(编辑：梁志庆)

2016-07-29

张罡瑜(1994-)，男，汉族，本科在读，研究方向为中医学。E-mail:605832395@qq.com

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1007-8517(2016)20-0051-06