低剂量纳曲酮生物学活性及在免疫调节中的研究进展

张涵茵　单风平

(中国医科大学基础医学院，沈阳110013)



低剂量纳曲酮生物学活性及在免疫调节中的研究进展

张涵茵单风平

(中国医科大学基础医学院，沈阳110013)

纳曲酮(Naltrexone，NTX)为二氢吗啡酮衍生物的一种，由环丙甲基取代二氢吗啡酮N位点的甲基，是一种有效的非选择性阿片受体激动剂竞争性拮抗剂，特定剂量时对μ-、δ-、κ-阿片受体，尤其μ-受体，有明显阻断作用[1]。相比于其他种类阿片受体，具有长效、强效、可口服、高亲和性、无依赖性、不产生耐受性等特点。

阿片受体是一类广泛分布于神经系统的膜受体。近年来研究发现树突状细胞，T细胞等免疫细胞上也存在阿片受体[2]。低剂量纳曲酮(Low dose naltrexone,LDN)通过阿片受体调节免疫系统作用日益受到关注。在20世纪80年代LDN就被发现具有抗肿瘤的作用[3]。最近对低剂量纳曲酮作用研究发现，其也有镇痛、抗炎、抑制实验性自身免疫性脑髓炎的发生和进展[4]、调节OGF-OGFr轴[5]、治疗创伤后应激障碍等作用[6]。除LDN作为阿片受体拮抗剂外，上述诸免疫调控机制也被证实属其药理作用机制的重要组成部分。现有多数研究中，LDN计量大约是0.1 mg/kg[7，8]，每天最多不超过4.5 mg。

1LDN的免疫调节作用

1.1LDN对细胞免疫的作用Zagon等[9-11]研究发现LDN短时间作用，可以产生反作用上调阿片受体。从而增加内源性阿片样物质的产生，以此来抑制B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖，进而抑制相应免疫反应。Bihari等[12]通过研究LDN对获得性免疫缺陷综合征的研究，发现LDN可以显著降低HIV患者T细胞的死亡率。通过研究LDN对癌症的作用，发现LDN可以增加NK细胞在体内数量。此外Younger[13]等提出LDN同时对巨噬细胞如小胶质细胞表面非阿片类受体(Toll样受体4或TLR4)具有拮抗剂的效果。Hammer等[14]研究发现超低剂量纳曲酮可以抑制免疫反应性脊髓神经胶质增生。

1.2LDN对体液免疫的作用Meng等[2]通过LDN对骨髓树突状细胞(Bone marrow-derived dendritic cells,BMDCs)表型及其功能成熟影响的研究，发现LDN可以提高IL-2的浓度和诱导TNF-α的分泌。同时可以提高BMDCs表面MHCⅡ、CD40、CD83、CD80和CD86分子的表达。

1.3LDN对非特异性免疫的作用Meng等[2]发现LDN既可以通过内部调节机制又可以通过外部调节机制，精确有效地促进BMDCs的成熟。Hammer等[14]通过对实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的研究发现，LDN可以通过上调OGF-OGFr轴，影响促炎性细胞因子IFNγ和IL-17以及抗炎性因子IL-4的产生。

2LDN在临床中的应用

近年来，多实验室实验、临床试验研究均发现LDN在治疗分离性障碍、控制食欲和体重、酒精戒断方面的治疗作用。

Nava-Mesa等[15]通过对成年雄性Wistar鼠的对照试验，Pape等[16]通过对受到创伤并伴有DD症状患者的临床对照实验，均发现LDN对长期短期识别认知记忆能力均有改善作用，而正常计量、高剂量纳曲酮的改善作用不明显。

Toll等[17]研究发现，对正在进行尼古丁戒断的成年人使用LDN，可以控制阶段过程中体重的增加。Wright等[18]通过安非他酮和LDN对大鼠食欲控制的实验，发现两者联合作用效果比分别单独使用时都显著，并且LDN可一定程度抑制安非他酮的不良反应。Avena等[19]在研究巴氯芬和NTX在影响大鼠对高糖、高脂肪食物的摄入和消耗的实验中发现，LDN在减少高脂肪或高糖食物的摄入方面有显著作用，并且巴氯芬和LDN的联合应用，在高糖高脂肪的靶向选择性消耗中具有明显作用。

Verplaetse等[20]，在研究肾上腺素能系统对酒精戒断的作用时，证实LDN在单独和联合普萘洛尔使用时，均可减少大鼠对酒精的寻找和摄入。

3LDN在抑制肿瘤方面的应用及机制

随着LDN在免疫调控方面的作用日益凸显，其对肿瘤的治疗作用也渐渐在研究中被发现。近年来对LDN抗肿瘤的应用、联合治疗、作用机制的研究已取得一些进展。

3.1LDN在抑制肿瘤方面的作用组织培养和鼠移植瘤模型实验显示，LDN对多种肿瘤细胞具有抑制作用。宾夕法尼亚州立大学[21]、Zagon[7，22，23]、Donahue等[24]对人类卵巢癌细胞(SKOV-3)进行了组织培养和裸鼠移植实验，均证实LDN对SKOV-3细胞的DNA合成有明显的可逆的抑制，且肿瘤细胞数量明显减少。但是LDN并不影响细胞存活，不引起细胞凋亡或坏死。另外Zagon等[7，22，23]还发现，LDN对鼠体内的人类卵巢癌血管的生成有明确的抑制作用。

Patricia等[25]将头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)细胞移植于裸鼠，实验结果提示，随着LDN每周使用的次数增加，肿瘤的体积、质量、DNA合成均呈递减趋势，而鼠脾的质量和肉眼见瘤潜伏时间均呈递增趋势。

临床试验显示，LDN对多种恶性肿瘤有有效的治疗作用。Berkson等[26-28]率先通过对一些病例研究，证明了LDN对胰腺癌和淋巴瘤具有治疗作用。Rogosnitzky 等[5]为一名先天性肝母细胞瘤很难手术切除的新生儿和一名预估化疗不敏感的先天肝母细胞瘤伴多囊肾幼儿采用LDN治疗。两名孩童现在分别无病生存10年和5年。提示肝母细胞瘤传统化疗无法应用时，LDN可能是安全有效的可行替代方案。

3.2LDN与其他药物联合的抗肿瘤应用相比于单独使用常规化疗药和不使用化疗药，体外实验LDN与常规化疗药物(顺铂、紫杉醇)联合使用[21-23]，对人类卵巢癌、乳腺癌[29]有更强的杀伤力度、更大程度抑制其DNA合成，却减轻常规化疗原有的不良反应，对其他细胞起到保护作用，减少了化疗引起的细胞死亡。

Schwartz等[30]经过临床试验，跟进研究了10名化疗耐药的晚期转移癌症患者和1名激素疗法无效的进展期前列腺癌患者的治疗情况，发现LDN可以与羟基柠檬酸及硫辛酸共同作用，通过调节代谢对结直肠癌、卵巢癌等多种癌症产生明显而有效的抑制作用，且不良反应较轻(如：短时间的恶心呕吐)。Berkson等[28]对2名胰腺癌转移和1名前列腺癌转移患者采取α-硫辛酸(ALA)/LDN联合治疗后，3名患者均呈现肿瘤标志物水平下降，症状、查体情况的好转，临床表现消失的改变。

另外，实验显示LDN可以与成熟大蒜提取物(AGE)、维生素D、帕比司他协同作用抑制肿瘤生长[29,31,32]。

3.3LDN抗肿瘤作用可能的机制20世纪80年代，在发育过程的鼠脑[33]和神经母细胞瘤细胞系中发现了阿片样生长因子(Opioid growth factor,OGF)及其受体(Opioid growth factor receptor,OGFr)形成的OGF-OGFr轴。OGF对细胞生长的作用由受体介导并与剂量、作用时间相关。OGFr是一种核相关受体，与传统的μ-、δ-、κ-受体在分子和蛋白水平均不同源，传统阿片受体也不对细胞产生抑制作用，现多种恶性肿瘤细胞中已经证实有OGF-OGFr轴的存在。

目前的研究提示，LDN对肿瘤并不是直接抑制，而是通过OGF-OGFr轴进行间接调控[7，22,23,29]。卵巢癌细胞表达OGF、OGFr的水平均较正常细胞偏低[34],造成细胞复制次数、DNA合成增加，细胞倍增时间减少。LDN作用后SKOV-3细胞表达OGF和OGFr均上调[21]。此外LDN、OGF对关闭OGFr表达的细胞不产生抑制作用[34]。

现有对不同种类来源的肿瘤细胞的组织培养及裸鼠移植实验[21，22,24，25,29]结果证明，LDN对恶性肿瘤的抑制作用依赖于剂量、作用时间、间隔时间[21,24]。从分子水平上，LDN对DNA合成的作用呈现双向性[24]，初始一段时间合成增加，转而降低。这一调控作用中，p16和/或p21细胞周期依赖的抑制性蛋白激酶可能是其作用的关键点[21,24,29]。

4LDN在自身免疫方面的应用

上世纪80年代，LDN被发现具有在免疫方面的调节和治疗作用，近年来更多的研究者发现，LDN在多种自身免疫病的治疗和控制方面有明显作用。Zagon等[10，11]对B、T细胞OGF-OGFr轴、增殖等的研究，也提示了LDN在自身免疫病方面的治疗价值。

4.1LDN纤维肌痛的应用纤维肌痛(Fibromy-algia,FM)是一种慢性疼痛病症，其特征为弥漫性肌肉骨骼疼痛，对机械性刺激敏感，以及重度疲劳、认知混乱和睡眠困难。LDN对FM的作用主要体现在炎性反应过程中，相关研究已经证实FM中会出现炎性反应过程[35]。Younger等[36，37]通过对多名女性FM患者进行单盲、交叉实验，发现LDN对超过半数的患者疼痛情况有了明显改善。随后的研究中发现，LDN具有神经胶质细胞调节剂作用[13]，并由此改善患者FM的症状。Johnson等[38]观察了超过10 000例FM患者，阿片解毒后使用LDN的情况。发现LDN可以改善纤维肌痛并延长疼痛的耐受时间。

4.2LDN治疗克罗恩氏病的应用克罗恩氏病(Crohn's disease,CD)，又称节段性回肠炎，会引起消化系统发炎，具体症状包括腹痛、腹泻、直肠出血、体重减轻和关节炎等，是一种原因不明的肠道炎症性疾病。

Shannon等[39]研究发现，LDN可以用于治疗儿童十二指肠克罗恩病。Segal等[40]通过12周成人临床试验和8周小儿临床试验，小范围研究，得到LDN在实验中可以治疗CD，并且几乎不出现不良反应。Roginsky等[41]对三名肠系膜脂膜炎患者进行临床试验，并评估肠系膜脂膜炎的主观评价分数等多种指标，发现LDN对患者的肠系膜脂膜炎症状均有改善，并且使用安全、耐受良好。

4.3LDN对多发性硬化症的治疗多发性硬化症(Multiple sclerosis,MS)，是中枢神经系统和免疫有关的炎症及去髓鞘疾病。这是一种免疫系统紊乱并攻击自身机体的自体免疫疾病，会使脑以及脊神经受到损害。先前有许多研究表明LDN可以促进自身免疫性疾病患者的身心健康。

Sharafaddinzadeh等[42]设计了17周的双盲安慰剂对照交叉试验，对96例15岁至65岁之间的成人进行了研究。通过对身体和心理健康状况的分析评估，清楚地得到了LDN对复发缓解型和继发进展型MS均有安全有效的治疗作用。Cree等[43]对60名确诊MS的患者进行了8周的随机双盲对照试验。研究表明，LDN的耐受性良好且没有出现不良反应，同时明显改善了患者的生活质量和心理健康情况。Turel等[44]对LDN治疗215名MS患者的安全性和耐受性，进行了回顾性图表审查。发现在联合其他免疫调节治疗时，口服LDN耐受良好并可能对治疗有帮助，且没有出现对已有免疫调节治疗的潜在影响等副作用。同时单独口服LDN，没有引发患者出现先前文献中提及的不良反应。Gironi等[45]通过对40名患有原发性进展型多发性硬化症(PPMS)Ⅱ期的患者进行LDN治疗，并在疗程结束后测得临床表现明显减轻；同时提示LDN可能是治疗多发硬化的安全并且耐受良好的手段。

EAE是发性硬化症的动物表现形式，Zagon等[3]对患有EAE的小鼠使用低剂量纳曲酮(0.1 mg/kg)、高剂量纳曲酮(10 mg/kg)和盐水进行对照实验。结果发现，高剂量纳曲酮和盐水对小鼠作用效果没有差别，33%的接受低剂量纳曲酮治疗的小鼠EAE病症状消失，所有接受低剂量纳曲酮治疗的小鼠的EAE病症表现指标低于用盐水作用的小鼠。Rahn等[8]研究阿片生长因子(OGF)和LDN对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱发的EAE影响时，在60 d MOG诱导过程中分别给小鼠注射10 mg/kg OGF(MOG+OGF)，0.1 mg/kg纳曲酮(MOG+LDN)和盐水(MOG+对照)。结果在对照组中所有的小鼠表现EAE的症状，在MOG+OGF和MOG+LDN组中分别有63%和68%的小鼠患病，并且病症均轻于对照组。

McLaughlin等[46]对6周龄的雌性小鼠进行MOG免疫激活和随机分组，在免疫反应初始分别给予OGF、LDN、盐水(对照组)，并设置未接受MOG的盐水对照组。每两周为周期移除并测定脾和腹股沟淋巴结内淋巴细胞总数、T细胞亚群、B细胞等。治疗15 d时，移除腰椎脊髓并分离测定中枢神经系统Th1、Th2、Th17淋巴细胞。发现，MOG免疫的小鼠经OGF和LDN作用后，脾和腹股沟淋巴结CD4+和 CD8+T 淋巴细胞及B220+B淋巴细胞增殖均受到抑制，且外周免疫细胞增殖的抑制与临床表现减轻相关。

4.4LDN对肌萎缩侧索硬化症(ALS)的作用ALS是一种神经组织退化疾病，表现为运动神经元损伤后，身体肌肉进行性无力。ALSUntangled Group[47]对15位ALS患者临床实验显示7位(47%)认为LDN没有治疗效果，3位(20%)认为有轻度疗效，而有4位(27%) 认为有较明显的效果。

4.5LDN对一型糖尿病并发症的作用一型糖尿病是一种自身免疫疾病，患者胰岛素绝对不足，可伴随多种并发症，如：干眼症、角膜疾病等。Zagon等[7]对经链霉素诱发一型糖尿病并发干眼症或角膜感觉缺失的大鼠进行局部(眼部)LDN治疗。发现局部使用10-5mol/L的LDN每天4次，可以维持短时间的干眼症大鼠眼泪分泌(2～3 d)及角膜感觉缺失的大鼠角膜敏感性(4～7 d)正常化[48]；此外还促进缺损角膜的肉芽组织生长和血管生成[49]。Klocek等[50]对糖尿病性角膜病变的大鼠局部使用10-5mol/L的LDN或0.05 ml的胰岛素(1 U)每天4次。发现两者都可以加速角膜病变大鼠破损角膜的愈合，但是联合使用没有疗效方面的强化。

5LDN的不良反应

Nathan等[51]研究LDN抗肥胖作用时发现，LDN在一些志愿者身上会出现抑郁、自杀、焦虑等精神方面的不良反应。

Hoque等[52]研究纳曲酮对药物成瘾的治疗时，在临床中给108位药物成瘾者使用纳曲酮并对病人进行调查，发现有45.37%的病人出现失眠、紧张、腹部疼痛、呕吐、便秘的胃肠道症状和头痛的不良反应。Raffaeli等[53]对多病例汇总分析后得出结果，LDN并不能改善上述不良反应。

6展望

LDN临床应用的研究已经取得了许多可喜的成果。作为免疫调节剂，LDN通过影响炎症反应过程、抬高OGF-OGFr轴、调节免疫系统等作用，在治疗像溃疡性结肠炎等自身免疫系统疾病、肿瘤抑制以及神经系统疾病等方面的作用取得了重要进展。L相比于常量NTX，LDN可保证疗效同时减少不良反应。特别是在非洲尼日利亚治疗肿瘤及艾滋病方面的实验取得了喜人的结果。但是仍然还有很多机理有待于进一步阐明。随着LDN的研究进一步深入，其临床意义必将进一步显现。同时，对LDN对免疫系统的调节作用机理的深入剖析，必将对临床上用LDN治疗肿瘤，自身免疫病及其他疾病产生重要的影响。

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[收稿2016-01-28]

(编辑张晓舟)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.036

作者简介：张涵茵(1994年-)，女，在读硕士，E-mail:627470968@qq.com。 通讯作者及指导教师：单凤平(1959年-)，男，教授，博士生导师，主要从事肿瘤的免疫调节与治疗方面的研究，E-mail:fpshan@mail.cmu.edu.cn。

中图分类号Q939.93

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)07-1084-05