糖尿病肾病中转化生长因子β1/Sma和Mad相关蛋白信号通路的作用及其相关药物研究进展

贾会玉，李中南，陈光亮（.安徽中医药大学中西医结合临床学院，安徽合肥 30038；.安徽中医药大学第一附属医院，安徽合肥 3003）

糖尿病肾病中转化生长因子β1/Sma和Mad相关蛋白信号通路的作用及其相关药物研究进展

贾会玉1，李中南2，陈光亮1
（1.安徽中医药大学中西医结合临床学院，安徽合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽合肥 230031）

转化生长因子β1（TGF-β1）参与糖尿病肾病（DN）的进程已作为临床慢性肾病进展的重要生物学标志物和治疗靶标。Sma和Mad相关蛋白（Smad）是TGF-β家族下游信号转导蛋白，TGF-β1与受体结合激活Smad2和Smad3，上调细胞核内结缔组织生长因子的转录，Smad3促进系膜细胞增生、细胞外基质积聚和细胞上皮间质转化，导致肾纤维化；Smad2和Smad7则起着负向调控作用，抑制肾纤维化。TGF-β1特异性抑制剂（SB431542等）具有抗肾纤维化作用，大多处在临床前研究阶段，已上市的对DN有一定疗效的药物如苯那普利、阿托伐他汀、氯沙坦和吡非尼酮等可抑制TGF-β1表达，雷公藤、冬虫夏草和小檗碱也通过降低TGF-β1水平延缓DN进程。本文就近年来TGF-β1/Smad信号通路及其防治药物在DN中的研究进展进行综述。

糖尿病肾病；转化生长因子β1；信号通路；药物

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）以胶原蛋白基质过度累积为特征，最终发展为终末期肾衰竭，而肾间质纤维化是其共同途径和主要病理基础。转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Sma和Mad相关蛋白（Sma-and Madrelated protein，Smad）信号通路介导系膜细胞增生、上皮细胞间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）积聚，最终导致肾小球硬化及肾间质纤维化［1］。TGF-β1是肾小球硬化和肾小管间质纤维化的关键细胞因子，可作为临床慢性肾病进展的重要生物学标志及主要治疗靶标［2］。控制DN的进展不仅要控制血糖，同时要延缓肾纤维化过程。

1　TGF-β11介导肾纤维化和糖尿病肾病的发生和恶化

TGF-β是一种能够调节细胞生长、分化的生物多肽，由二硫键链接的2个分子质量均为12.5 kμ的亚基组成，以二聚体形式存在的TGF-β才具有生物学活性。TGF-β有5种亚型，即TGF-β1～TGF-β5，各亚型之间的同源性高达64%～82%。哺乳动物中主要亚型为TGF-β1～TGF-β3，以TGF-β1最为重要，在骨、肺、肾及胎盘组织中含量丰富。在肾组织中，TGF-β主要分布在肾小球、肾小管以及间质中。新合成的TGF-β需要在多种因素（如pH值的波动、活性氧自由基和血纤维蛋白溶酶等）刺激下经蛋白酶切去N端的相关肽才能被激活。

研究发现，在DN早期，TGF-β1水平及TGF-β1mRNA表达即明显升高，实验动物和DN患者Smad2和Smad3均有较强的表达，血糖水平与TGF-β1水平存在着明显的正相关关系［3］。用链脲佐菌素（streptozocin，STZ）复制DN模型，第4周和12周大鼠肾小球系膜细胞增生，肾组织中TGF-β1和TGF-β2mRNA表达明显增加［4］。高糖培养基使肾近曲小管和肾小球细胞肥大，细胞中TGF-β1mRNA表达及蛋白水平均显著升高［5］。在TGF-β1诱导下成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，并导致α平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）及其mRNA的表达明显增加。Brennan等［6］使用RNA测序技术检测了TGF-β1刺激后，肾小管上皮细胞2027个基因转录表达产生的差异，证实了TGF-β1介导了肾纤维化和DN的发生及恶化。

2　TGF-β11/Smad信号通路在糖尿病肾病中的调节作用

Smad是TGF-β家族下游信号转导蛋白，迄今共发现8种，分别为Smad1～Smad8。根据它们的结构和功能，又分为3类［7］，即特异受体调节型（RSmad），包括Smad1，Smad2，Smad3，Smad5和Smad8；公共调节型（co-Smad），包括Smad4 （TGF-β信号分子在进入细胞核前，必须同Smad4结合才能将信号传导）；抑制型（Ⅰ-Smad），包括Smad6和Smad7（它们在TGF-β信号传导过程中发挥抑制作用）。TGF-β1与TGF-βⅠ型受体（TGF-β receptor typeⅠ，TβR-Ⅰ）和TβR-Ⅱ结合形成TβR-Ⅱ-TGF-β1-TβR-Ⅰ三聚体才能被Smad2和Smad3所识别，将信号继续传导［8］。被激活的Smad2和Smad3进一步将信号传递给Smad4，并与Smad4形成复合体，上调细胞核内结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）的转录，同时诱导Smad7启动子转录增加［1］。CTGF介导细胞迁移、侵袭、血管发生和细胞凋亡，促使胶原及纤维连接蛋白等细胞外基质的产生和沉积，可能是最终导致组织器官纤维化的关键因子［9］。

在多种DN小鼠模型上证明了Smad3在肾纤维化中起关键作用［10］。敲除Smad3基因的小鼠和细胞，则抑制了细胞纤维化；敲除Smad2基因的肾小管上皮细胞及胚胎成纤维细胞给予TGF-β1刺激，细胞内胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ及降解酶抑制剂7、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）抑制剂-1表达增加，ECM降解酶8和MMP-2表达降低，细胞纤维化［11］。在对肾小管上皮细胞9和人肾小管上皮细胞（human kidney 2，HK-2）的研究中，Smad2和Smad3对TGF-β1表现出了相反的应答，Smad2小分子干扰RNA未能降低细胞纤维化，甚至细胞纤维化有所增强［12］。而抑制Smad2引起的促纤维化机制与TGF-β1/Smad3关系密切，抑制Smad2，细胞内Smad3磷酸化、核转运、启动因子以及同Smad3关系密切的胶原启动因子Ⅰ型胶原蛋白A2基因活性均有所增强，这表明Smad2和Smad3在肾纤维化中扮演着不同的角色［11］。

Smad7是抑制型Smad蛋白，能够竞争性地与TβR-Ⅰ结合，反馈性抑制Smad3的磷酸化，对其活性进行负调节［13］。敲除Smad7基因的STZ诱导糖尿病大鼠肾小球基质Ⅰ型和Ⅳ型胶原水平显著增加［14］。肾超表达的Smad7还可以抑制白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子α诱导的NF-κB炎症反应，抑制肾纤维化和炎症激活的NF-κB炎症通路，保护肾脏，这可能与Smad7能诱导产生NF-κB抑制剂-α有关［15］。

3　糖尿病肾病时激活TGF-β11/Smad对ECM的积聚和EMT的调控

3.1激活TGF-β11/Smad促进ECM积聚

激活的TGF-β1/Smad信号通路可以增加ECM中各种成分的表达，早期DN肾小球ECM的增加主要与纤维黏连蛋白的大量沉积有关，而肾小管ECM累积主要与Ⅳ型胶原的大量沉积有关。大部分的胶原蛋白基因和组织抑制剂MMP-1的表达都依赖Smad3［16］。TGF-β1能促进ECM产生细胞表达α-SMA，使其活化并发生表型转化，转变为肌纤维母细胞，后者能合成和分泌大量胶原等ECM成分［5］。这可能是由于α-SMA基因的启动子中含有2个Smad3反应区，Smad3促进表达细胞骨架蛋白α-SMA。目前已把α-SMA作为检测肌成纤维细胞的主要标志性蛋白，α-SMA阳性的肌成纤维细胞有比正常成纤维细胞更强的分泌ECM的功能［5］。与Smad3作用相反，敲除Smad7基因，则促进ECM成分的分泌［13］。

3.2激活TGF-β11/Smad促进细胞上皮间质转化

EMT亦是DN的病理特征之一。实验证明，肾小管上皮细胞以及肾小球足细胞都有可能发生这种转化。若发生在足细胞上，会导致足细胞三维结构的损伤和断裂，因此丧失滤过屏障的功能，导致大量蛋白尿的发生［17］。大部分EMT相关基因均受TGF-β1/Smad信号通路调控，TGF-β1的下游因子CTGF在高糖诱导足细胞发生EMT的过程中起到重要作用［18］。外源性给予能抑制Smad3的Smad3磷酸化连接酶，显著降低HK-2细胞钙黏蛋白的表达［19］。敲除Smad3基因可抑制单侧输尿管结扎模型中肾的EMT进程和ECM的聚积，提示Smad3基因敲除对肾纤维化起保护作用，而Smad7可有效抑制肾小管发生EMT进而减轻肾纤维化［13］。

4　基于TGF-β11/Smad的糖尿病肾病相关药物

已上市的对DN有一定疗效的药物中，有许多是通过抑制TGF-β1水平来实现的。

4.1TGF-β11抑制剂

4.1.1人工合成的TGF-β11抑制剂

TGF-β1特异性抑制剂主要有以下2种，第1种是重组人缘化单克隆抗体CAT-192，为英国剑桥抗体技术公司开发。其高度的特异性和亲和力可以与TGF-β1形成抗原抗体复合物，阻止其信号传递。目前已作为治疗硬皮病药物进入临床Ⅱ期［20］。第2种是小分子抑制剂：①TβR-Ⅰ抑制剂，如SB431542，LY2157299和SB525334。可特异性地抑制TβR-Ⅰ，阻碍TGF-β1信号的传递。体外研究表明，此类抑制剂能有效地抑制TGF-β1诱导的组织细胞纤维化［21］。② TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ双重抑制剂LY2109761，可显著抑制人成纤维细胞Smad1及Smad2的磷酰化，降低下游信号因子骨形成蛋白的表达，具有明显的抗纤维化作用［22］。③TGF-β1Ⅰ型受体间变性淋巴瘤激酶4（ALK4）和ALK5的抑制剂SB505124，无论在体内还是体外均能有效地抑制TGF-β1的表达，并下调CTGF和α-SMA的水平，抑制成纤维细胞增长［23］。④骨形态蛋白型受体ALK2和ALK3抑制剂LDN193189，在体外能通过TGF-β1/Smads信号通路抑制成肌细胞分化［24］。

4.1.2天然TGF-β11抑制剂

人体内的蛋白聚糖和肝细胞生长因子（hepato⁃cyte growth factor，HGF）具有天然的TGF-β1抑制剂作用。蛋白聚糖通过激活法尼酯X受体，上调蛋白聚糖的表达，可以显著降低TGF-β1诱导的HK-2细胞内α-SMA和黏附蛋白E的表达，有效地抑制肾小管EMT［25］。HGF能有效抑制HK-2细胞TGF-β1的释放，减缓细胞的凋亡［26］。HGF能明显降低STZ诱导的糖尿病大鼠TGF-β1mRNA及CTGF mRNA的表达，抑制早期DN进一步发展，减轻蛋白尿，使肾小球系膜明显变薄和系膜基质降解［27］。

4.2基于TGF-β11防治糖尿病肾病的化学药物

4.2.1血管紧张素转换酶抑制剂

血管紧张素转换酶抑制剂抑制肾局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统减少血管紧张素Ⅱ的产生，进而保护肾，减少尿蛋白的排泄。苯那普利可以降低STZ诱导DN大鼠肾组织中的TGF-β1、整合素连接激酶和α-SMA的基因表达［28］。早期2型DN患者口服苯那普利片，能有效降低DN患者血清TGF-β1、内皮素-1、血管内皮生长因子以及尿白蛋白排泄率水平。

4.2.2血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

氯沙坦钾对STZ诱导的大鼠DN具有保护作用，能有效降低胰岛素抵抗和尿蛋白水平，并降低TGF-β1的水平，减轻细胞间质转化。其机制可能是通过减少肾组织单核细胞趋化蛋白-1表达，阻止巨噬细胞浸润，下调TGF-β1表达［29］。

4.2.3阿托伐他汀

阿托伐他汀可减少DN患者蛋白尿，延缓肾功能的恶化，临床上常用于治疗糖尿病并发症。阿托伐他汀能改善STZ诱导糖尿病大鼠的血糖和血脂水平，提高抗氧化能力，减缓肾损伤，可能与其显著降低TGF-β1水平、增强肾组织中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性有关［30］。阿托伐他汀也通过抑制肾小球系膜细胞的增殖及抑制血管紧张素Ⅱ的表达及分泌，降低基质蛋白的生成与沉积，保护肾功能。体外培养发现，阿托伐他汀可明显降低高糖培养的大鼠肾小球系膜细胞TGF-β1表达水平及mRNA转录水平［31］。

4.2.4吡非尼酮

吡非尼酮（pirfenidone）是一种新型抗纤维化药物。吡非尼酮能下调db/db小鼠肾小球内TGF-β1表达、阻止Smad3的磷酸化并减少系膜基质基因表达和系膜基质扩张，其肾保护作用可能与阻止RNA的加工处理有关［32］。77例DN患者进行随机、双盲实验，分别服用吡非尼酮和安慰剂治疗1年。与安慰剂组比较，吡非尼酮组估算肾小球滤过率显著增加［33］。氟非尼酮（吡非尼酮的改进型）预处理HK-2中加入TGF-β15 μg·L-1，TGF-β1诱导的纤维连接蛋白、Smad2、Smad3和α-SMA蛋白的表达均显著降低［34］。

4.3基于TGF-β11/Smad信号通路防治糖尿病肾病的植物药

雷公藤多苷可以抑制TGF-β1/Smad信号通路的过度表达，降低ECM成分的生成，有效缓解肾纤维化［35］。临床上，雷公藤多苷可显著降低早中期DN患者24 h尿蛋白定量和血肌酐水平［36］。

在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中，冬虫夏草制剂可以下调大鼠肾组织中TGF-β1，TβR-Ⅰ，Smad2/ Smad3，TβR-Ⅱ和FN mRNA的表达水平，降低血肌酐和尿蛋白，延缓DN的发展［37］。在高糖培养的人肾小球系膜细胞中加入冬虫夏草提取物，TGF-β1mRNA的表达水平下降。

高脂高糖联合STZ诱导大鼠糖尿病模型，小檗碱组大鼠空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇均明显下降，高密度脂蛋白胆固醇升高，大鼠肾组织形态学明显改善，肾TGF-β1和糖基化终末产物的表达降低［38］。体外培养DN大鼠肾小球系膜细胞，加入不同浓度小檗碱，细胞的增殖受到明显抑制，TGF-β1的分泌减少，系膜细胞的环腺苷酸水平显著升高［39］。

5　展望

TGF-β1/Smad信号通路是一个高度分化、多功能性和高效性的细胞因子网络，TGF-β1是导致DN纤维化的关键因子，Smad蛋白是TGF-β1在胞内发挥效应的信号分子，调控着细胞膜至核的信号转导。Smad分子的结构和功能特点决定了该超家族信号转导的多样性。目前尚有许多问题需要进一步研究，如特定条件下的信号转导通路及其在不同细胞中的特异性作用，纤维化形成过程中信号转导通路间的交互作用，整体阻断TGF-β1对机体可能产生的不良影响等。

TGF-β1/Smad信号通路作为靶目标为阻止和治疗糖尿病并发症提供了一个新的治疗策略。Smad3和Smad7的失衡（Smad3超活化与Smad7活性降低）是DN肾纤维化的主要机制和重要特征，下调Smad3和（或）上调Smad7的蛋白表达，是一个治疗DN的有效策略。此外，应基于TGF-β1/ Smad信号通路上特异作用靶点，开展更广泛的药物筛选工作，如抑制TGF-β1的产生，抑制TGF-β1刺激的下游CTGF和α-SMA等，抑制Smad磷酸化，抑制Smad3表达，调节TβR的表达，上调Smad7蛋白的表达等。

此外，文献建议将TGF-β1作为慢性肾功能损伤的诊断指标，但至今尚未见对这一指标进行系统地评价，尚无公认的临床正常值范围和肾损伤的诊断标准。应该开展大样本的临床流行病学研究，探讨TGF-β1作为慢性肾功能损伤诊断指标的诊断标准。

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Effect of transforming growth factor beta 1/Sma-and Mad-related protein signal pathwayin diabetic nephropathy and related drugs：a review

JIA Hui-yu1，LI Zhong-nan2，CHEN Guang-liang1
（1.Clinical College of Integrative Medicine，Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230038，China；2.The First Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230031，China）

Transforming growth factor-β1（TGF-β1）has become an important biological marker and therapeutic target of clinical progression of chronic kidney diseases.Sma-and Mad-related protein （Smad）is a downstream signal transduction protein of the TGF-β family.TGF-β1activates Smad2 and Smad3 before increasing the transcription of connective tissue growth factors in the nucleus.Smad3 promotes mesangial cell proliferation，extracellular matrix accumulation，epithelial-mesenchymal transition，leading to renal fibrosis.However，Smad2 and Smad7 play a negative regulatory role by inhibiting renal fibrosis.TGF-β1specific inhibitor（SB431542，etc.）has antifibrosis effect，most of which is in the preclinical stage.The drugs on the market that are effective for DN，such as benzodiazepines，atorvastatin，losartan，and pirfenidone，can inhibit the expression of TGF-β1，while tripterygium wilfordii，cordyceps sinensis，and berberine can delay the process of diabetic nephropathy by reducing TGF-β1levels.

diabetic nephropathy；transforming growth factor-β1；signaling pathway；drugs

The project supported by National Basic Research Project of TCM（JDZX2012004）

CHEN Guang-liang，E-mail：chguangl@163.com

R963

A

1000-3002-（2016）03-0266-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.03.013

2015-03-09接受日期：2015-07-07）

（本文编辑：贺云霞）

国家中医临床研究基地业务建设科研专项项目（JDZX2012004）

贾会玉，女，硕士研究生，主要从事药物防治代谢性疾病的基础与应用研究；陈光亮，男，博士，教授，主要从事药物防治代谢性疾病的基础与应用研究。

陈光亮，E-mail:chguangl@163.com