PET显像技术在阿尔茨海默病诊断中的应用

陶　霖，郑东明

（中国医科大学附属盛京医院神经内科，辽宁 沈阳　110004）

PET显像技术在阿尔茨海默病诊断中的应用

陶霖，郑东明

（中国医科大学附属盛京医院神经内科，辽宁 沈阳110004）

阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆最常见类型。目前，分子影像学在AD的基础与临床研究中发挥着重要的作用。PET功能显像可通过各种显像剂敏感、特异性地反映AD的病理生理学改变，笔者将重点介绍18F-FDG显像剂和淀粉样蛋白显像剂在AD中的应用，详细阐述PET显像在AD病因学研究、早期诊断、鉴别诊断、疾病转归和药物治疗中的作用。

阿尔茨海默病；正电子发射断层显像术

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是临床最为常见老年期痴呆疾病，严重危害老年人的身心健康和生活质量。AD的诊断尤其是早期诊断是早期干预AD、提高AD治疗效果的前提，但在临床工作中由于缺少客观的辅助检查手段而较为困难。近年来，大量的研究推动了正电子发射断层成像（PET）技术在AD诊断和病情评估中的应用，PET已经成为AD早期诊断的重要辅助手段。现已研发了针对AD各病理环节不同靶点的PET显像剂，包括糖代谢类、Aβ结合类、神经递质及受体类、tau蛋白结合类、小胶质细胞活化的神经炎症类等显像剂。其中，糖代谢类显像剂18F-FDG（18F-2-fluora-deoxy-D-glucose，18F标记的脱氧葡萄糖）和Aβ显像剂对AD诊断和病情评估方面的作用已经得到充分的论证并取得了大量的循证医学证据，对临床有现实的指导意义。其他种类的PET显像剂目前还处于科研阶段。目前国内虽然有PET设备的单位越来越多，但是针对AD等神经系统变性病能够进行PET检查的单位还很少，认识不足是主要原因之一。本综述将围绕18F-FDG和淀粉样蛋白显像PET在AD临床中的应用价值做以综述。

1　糖代谢类示踪剂18F-FDG

18F-FDG PET开展较早、技术较成熟，已被广泛应用于临床。18F-FDG能被细胞膜葡萄糖转运体结合进入细胞，通过己糖激酶磷酸化生成6-PO4-18F-FDG，因分子结构改变不能进一步参加糖代谢而较长时间滞留在细胞内，其显影反应的是细胞的葡萄糖代谢水平。当神经元变性、丢失及突触功能异常时，所在区域的糖代谢水平下降，18F-FDG被神经元摄取减少，从而在显像阶段出现受累区域核素信号强度的改变。

大量AD患者的18F-FDG PET研究显示AD患者葡萄糖代谢降低的区域主要涉及颞顶区、颞叶内侧、后扣带回、楔前叶皮质，随着病情进展，额叶也逐渐受累[1]。这些区域也是Aβ显著沉积的区域[2-3]，也反映出AD患者脑糖低代谢程度与临床症状严重程度呈正相关[4]。而正常老年人随年龄增长，FDG低代谢出现在额叶至外侧裂区域、前扣带回，而不累及颞顶叶、后扣带回及海马区，说明AD患者FDG代谢的改变与年龄增长无关[5]。Herholz等[6]对396例AD和110例对照组的多中心研究显示，FDG PET对轻、中度AD患者诊断的灵敏度及特异度均达93%。

18F-FDG PET在AD临床中起到的另一个重要的作用就是用来评价病情严重的程度，也可以用来评估AD药物治疗的效果。Ishii等[7]对 68例AD患者分为轻、中、重度 3组，FDG PET检查发现重度AD组所有皮质区代谢均降低；中度AD组顶颞叶、额叶代谢降低；轻度AD组仅有顶叶代谢降低。另外在2014年AD的IWG-2科研指南中，18F-FDG PET被划归为评价AD病情轻重的生物学标记物[8]。FDG PET还可检测AchE抑制剂治疗前后rCMRglu的变化，应用美曲丰Metrifonate治疗AD 3月后，PET显像发现治疗有效者左侧额顶叶和双侧颞叶代谢明显增高，表明临床认知改善和相关脑区代谢增加有关[9]。

18F-FDG PET对于识别轻度认知功能障碍 （Mild cognitive impairment，MCI）及预测MCI的转归有一定的价值。许多研究显示MCI患者在开始有轻微认知下降时，FDG PET就已显示出相应脑区糖代谢降低的表现，如后扣带回-楔前叶、内侧颞叶[10]、颞顶区[11]，但代谢减低程度要远低于 AD患者，受累脑叶的范围也小于AD患者[12-14]。进展型MCI患者FDG PET代谢减低更明显、减低的速率更快。Drzezga等[15]随访研究结果显示进展型MCI后扣带回及顶叶代谢较稳定型MCI进一步减低。Caroli等[1]的研究显示，FDG PET能从MCI患者中识别那些将进展为AD的患者，其鉴别的灵敏度、特异度可高达80%。

18F-FDG PET对于AD与其他变性类痴呆的鉴别也有重要帮助。额颞痴呆18F-FDG PET的改变主要集中在额颞叶区域出现低代谢，而较少累及顶叶及边缘系统，且额颞叶的受累双侧多不对称[16]；另外Frederick等[17]FDG PET研究结果显示AD患者后扣带回代谢减低，而FTD患者的后扣带回未受累，所以后扣带回低代谢可以作为两者的鉴别。但对不典型的额颞叶痴呆和AD，因受累脑区可相互重叠，单用FDG显像则不能鉴别，可考虑联合PiB PET在病理水平上进一步鉴别。路易体痴呆患者与AD低代谢脑区相似，但前者的海马区活性相对保留，枕叶皮层受累较明显，18F-FDG PET对于AD和路易体痴呆的鉴别能力有限[18-19]。

2　淀粉样蛋白示踪剂

FDG PET虽然可以通过反映AD患者相关脑区低代谢程度对AD的诊断有一定的意义[20]，但实质上反映的并不是AD的特异性的病理改变。淀粉样蛋白示踪PET则可以反映脑内Aβ的异常沉积从而使生前确诊AD成为可能。目前淀粉样蛋白PET可作为不同阶段AD诊断的重要生物学标记物，涵盖临床前期、前驱期和AD痴呆的所有阶段。

针对Aβ聚集物检测的示踪剂有多种，其中最具代表性的是PiB复合物（Pittsburgh Compound B，PiB），其为硫磺素T和二苯乙烯为母体结构[21-22]。11C标记的PiB能特异性地与β样淀粉蛋白斑块结合[23]，特异性极高，已在国外广泛应用于临床。2004年Klunk等[24]首次将PiB应用在人体临床研究，16例轻度AD患者和9例正常对照组行PiB PET扫描，结果显示在公认的Aβ沉积区域PiB保留值显著升高。Devanand 等[25]研究示楔前叶PiB的结合力对AD诊断的灵敏度及特异度均为94.4%。

PiB最为重要的价值是可以在MCI阶段甚至是更早的AD临床前期就可以识别AD患者，实现AD的早期诊断，也使AD的早期干预成为可能。Okello等[26]应用PiB PET显像来评估MCI向AD转化率的3年随访研究结果显示，17例PiB阳性的MCI患者中有14例进展为AD，而14例PiB阴性的MCI患者仅有1例发展为AD；另有Forsberg等[27]研究显示PIB残留多的7例MCI患者随访证实均发展为AD，而PiB残留较少的10例MCI患者随访后无1例发展为AD。回顾近年来多项MCI淀粉样蛋白PET研究，结果显示其中的59%淀粉样蛋白阳性，这类人群后经随访证实大部分MCI转化为AD，表明PiB PET阳性的MCI患者更容易向AD转归[28-29]。是否PiB阳性就意味着患者一定会进展为AD尚不十分确定，尚需进一步长期观察。

PiB对于鉴别AD和其他痴呆意义重大。Engler等[30]报告，额颞叶痴呆患者各皮质区及海马均未发现明显PiB放射性滞留，所以尤其对于不典型额颞叶痴呆患者，或在应用FDG显像后，仍不能鉴别AD及FTD时，可以考虑进行PiB显像。王颖等[31]研究结果显示存在2例AD患者经FDG成像后，仍难以和额颞叶痴呆相鉴别，且1例患者头MRI提示额叶萎缩最为严重，但最终根据PiB阳性结果而诊断为AD。对于路易体及帕金森病痴呆的患者，PiB PET结果可呈阳性，可能是因为Aβ蛋白对此类谱系疾病的痴呆有不同程度的影响。

PiB PET对于早期诊断AD意义重大，但却不适合用来判定病情的严重程度，这一点正好和FDG PET形成互补。Engler等[32]对16例AD患者进行FDG PET与PiB PET的随访研究，发现时隔2年的两次扫描相应脑区PiB结合量无明显增加，但皮质低代谢程度显著下降。Kadir等[33]联合应用PiB和FDG随访3～5年的研究结果发现，AD组PiB摄取值趋于平稳没有变化，但rCMRgic及认知功能明显下降。上述研究结果表明淀粉样物质的沉积和神经元功能的丧失并非是平行关系，AD患者Aβ沉积在病情较早的阶段就达到一个饱和状态，沉积量并不随病情的进展而增加，但FDG PET反映的脑代谢却随着病情加重呈持续降低的改变。因此，淀粉样蛋白PiB在筛选AD的高危人群、AD的早期诊断和鉴别诊断方面更具优势，而FDG PET更适合用于监测病情进展、评估病情程度及评价药物效果方面更优。

3　面临问题

PET在AD的诊断和临床评估方面显示出巨大的实用价值，但目前临床应用仍面临一些问题：①检查费用昂贵，技术设备要求较高，限制广泛使用。②是否淀粉样蛋白显像剂PET显示出有异常沉积的健康人都会在将来进展为AD还需要进行大规模长期随访观察。③定量分析及统计软件应用复杂，亟待规范化和标准化。虽然面临诸多技术问题，但随着PET技术的飞速发展，有理由相信PET显像在今后神经变性病的临床诊断及药物研发过程中将起到重要的作用。

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Application of PET imaging in the diagnosis of Alzheimer’s disease

TAO Lin,ZHENG Dong-ming
(Department of Neurology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Alzheimer’s disease is the most common cause of dementia in the current elderly population．Molecular imaging plays an important role in the basic and clinical research of Alzheimer’s disease.PET can detect pathophysiological changes in Alzheimer’s disease with different radiotracers．This paper will focus on evaluating the value of18F-FDG and amyloid PET imaging in Alzheimer’s disease,and describe in detail the role of PET imaging in the research of etiology,early diagnosis,differential diagnosis,prognosis and medical treatment of Alzheimer’s disease．

Alzheimer diseases;Positron-emission tomography

R749.16；R817.4

A

1008－1062（2016）05－0367－03

2015-11-05

陶霖（1984-），男，辽宁沈阳人，在读硕士研究生。E-mail：799161682@qq.com

郑东明，中国医科大学附属盛京医院神经内科，110004。E-mail：zhengdm@sj-hospital.org