抗血管生成药物作用机制研究进展

张梦泽，陈锦文，2，胡 健，3，铁 璐

（1.北京大学基础医学院药理学系，北京 100191；2.北京医院内科，北京 100730；3.北京大学第一医院麻醉科，北京 100034）

抗血管生成药物作用机制研究进展

张梦泽1，陈锦文1，2，胡 健1，3，铁 璐1

（1.北京大学基础医学院药理学系，北京 100191；2.北京医院内科，北京 100730；3.北京大学第一医院麻醉科，北京 100034）

血管生成是成人体内血管形成的一种主要方式。血管生成异常可影响多种疾病的进程，如恶性肿瘤、糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等；而抗血管生成药物对于上述疾病的治疗具有重要意义。抗血管生成药物可分为内源性血管生成抑制剂和间接血管生成抑制剂。前者通过降低某些血管活性因子（如血管内皮生长因子）的活性抑制内皮细胞增殖和（或）迁移，后者可通过间接降低某些血管活性因子的水平、减少原癌基因的表达、干预微环境、抑制炎症反应等多种方式影响血管生成。本综述主要阐述抗血管生成药物的分类及作用机制，对恶性肿瘤及多种眼科疾病的治疗具有重要意义。

血管生成；血管内皮生长因子；肿瘤；抗血管生成药物

血管生长主要包括血管发生和血管生成（an⁃giogenesis）2种方式。血管发生存在于胚胎阶段，由中胚层来源的成血管细胞分化而来；血管生成特指在已有的血管上以出芽的方式形成新的毛细血管，是一个动态过程，受机体的严密调控。病理情况下，如在恶性肿瘤和视网膜病变等多种疾病中，血管生成可被异常激活，而抗血管治疗则对于上述疾病具有重要意义［1］。近年，对于抗血管生成药物的研究大多集中于如何阻断血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）相关通路，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准多种相关药物上市应用于临床。根据其作用方式，抗血管生成药物大体可以分为内源性血管生成抑制剂和间接血管生成抑制剂。本综述主要阐述抗血管生成药物的分类及作用机制。

1 内源性血管生成抑制剂

内源性血管生成抑制剂包括血管抑素、内皮抑素、癌抑素（坎斯他汀，canstatin）和肿瘤抑素等多种内源性分子，它们均是细胞外基质水解后的片段。其中内皮抑素是胶原蛋白ⅩⅧ的水解片段，可干扰VEGF及其受体激活的下游通路，降低转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表达，并减少肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的产生，抑制内皮细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导内皮细胞凋亡，从而抗血管生成。2014年Hutzen等［2］以腺病毒介导的内皮抑素和血管抑素感染髓母细胞瘤小鼠，发现内皮抑素和血管抑素均可延长髓母细胞瘤小鼠的存活时间。目前，美国FDA已批准重组人血管内皮抑素用于治疗非小细胞性肺癌。

2 间接血管生成抑制剂

间接血管生成抑制剂主要包括某些传统化疗药物、VEGF/VEGF受体（VEGF receptor，VEGFR）的分子靶向药物、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）/FGF受体（FGF receptor，FGFR）的分子靶向药物、原癌基因的分子靶向药物、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）抑制剂、肿瘤基质细胞的分子靶向药物、细胞间黏附分子的靶向药物和抗炎药物等。

2.1 化疗药物

目前发现，常规化疗药物除了可以直接诱导肿瘤细胞死亡，还具有抑制血管生成的作用。越来越多的证据表明，节拍化疗（metronomic chemother⁃apy）可通过激活免疫反应，诱导肿瘤细胞休眠并抑制血管生成来治疗肿瘤。如紫杉醇可减少乳腺肿瘤组织中的血管生成，环磷酰胺也可抑制血管生成，它们对于多发性或转移性肿瘤均有较好的疗效。但长期节拍化疗会产生较严重的副作用，如增加儿童和成人白血病的发病率等［3］。

2.2 VEGF/VEGFR的分子靶向药物

VEGF/VEGFR的分子靶向药物主要包括VEGF中和抗体，如贝伐珠单抗（bevacizumab）和雷尼珠单抗（ranibizumab）；VEGF抑制剂，如培加他尼（pegaptanib）；可溶性VEGFR，如阿柏西普（af⁃libercept）和选择性VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，如舒尼替尼（sunitinib）。贝伐珠单抗是人源化抗VEGF单抗，可与VEGF-A结合，减少内皮细胞上VEGF和VEGFR的结合，从而降低肿瘤新生血管的直径、密度和通透性，增强化疗效果［4］。目前，美国FDA批准贝伐单抗用于治疗转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、成胶质细胞瘤、转移性肾癌和非小细胞肺癌等恶性肿瘤。此外，还可用于治疗渗出性老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉闭塞和脉络膜血管异常等各种眼科疾病。雷尼珠单抗是人源化抗VEGF单抗，可防止VEGF与VEGFR-2的胞外区结合，阻断VEGF的下游通路，抑制内皮细胞的增殖和迁移，从而达到抗肿瘤的作用［5］。它也可治疗某些眼科疾病，如向玻璃体内注射雷尼珠单抗可以抑制血管生成，治疗视网膜静脉分支阻塞所导致的黄斑水肿。然而贝伐珠单抗和雷尼珠单抗均存在一定的局限性，前者致高血压、动脉粥样硬化和休克的风险更高，后者价格则更为昂贵［6］。

VEGF抑制剂培加他尼具有特殊的三维结构，主要与VEGF-165（VEGF-A的异构体）结合，抑制该异构体与VEGFR-2结合，阻断VEGF-165的下游通路，从而抑制血管生成，已被批准用于治疗眼科疾病［6］。阿柏西普是可溶性VEGFR，可与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子结合，美国FDA批准其用于结直肠癌和肾细胞癌的治疗［7-8］。酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼除了抑制VEGFR，还可抑制其他多种酪氨酸激酶，如血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDG⁃ FR）和FMS样酪氨酸激酶3等，目前舒尼替尼已被FDA批准用于治疗胃肠道间充质瘤、转移性肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌肿瘤［9］。

虽然上述药物均有一定的临床疗效，但是靶向VEGF/VEGFR的抗血管生成治疗仍存在一些问题，其中的一个关键问题就是易产生耐药性［8］。研究表明，长期使用VEGF抑制剂会导致促血管生成分子，如FGF、血小板衍生生长因子（platelet-de⁃rived growth factor，PDGF）、血管紧张素和依夫素（ephrin）表达上调。若能同时阻断多条促血管生成的分子通路则有可能减少耐药性的产生［10］。

2.3 FGF/FGFR的分子靶向药物

近年来，FGF/FGFR的分子靶向药物也受到重视。FGF和FGFR可调节内皮细胞的迁移、增殖和分化进而影响血管生成；通过应用抗体阻断FGF和FGFR的结合，或采用小分子化合物抑制FGFR的活性，抑或通过别构调节剂结合FGFR胞外域，均可抑制FGF/FGFR信号通路。FGFR抑制剂，如AZD4547可阻断FGF与FGFR-1，FGFR-2和FGFR-3的结合，泊那替尼（ponatinib）可阻断FGF异构体和FGFR的结合，它们均能抑制恶性肿瘤的血管生成，减少肿瘤的生长和转移［11-13］。此外，临床研究表明，FGF靶向治疗可能会减轻耐药性的产生。例如，VEGF靶向治疗失败后，使用布立伐尼（brivanib）同时抑制VEGFR和FGFR，可减少肿瘤转移并抑制血管生成［14］。而多韦替尼（dovitinib）可同时抑制FGFR，VEGFR和PDGFR 3种受体，该药可作用于内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞，抑制血管生成，降低肿瘤细胞的生长和转移，目前处于Ⅲ期临床试验阶段［14-16］。

2.4 原癌基因的分子靶向药物

目前发现多种原癌基因的分子靶向药物均具有抗血管生成的作用。达沙替尼（dasatinib）是酪氨酸激酶抑制剂，可作用于Src激酶家族，并调节VEGF和白细胞介素8（interleukin-8，IL-8）的活性，从而影响细胞分化、黏附和运动，抑制血管生成［17］。达沙替尼已被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病。然而，Baro等［18］发现，达沙替尼联合西妥昔单抗（cetuximab）则可能通过增加DNA合成及血管生成而促进肿瘤生长。因此，达沙替尼对于血管生成的作用仍有待进一步研究。除直接干扰原癌基因外，抑制某些和原癌基因相关的分子或信号通路，如热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）和26S蛋白酶体，也可影响血管生成。分子伴侣HSP90可保护恶性肿瘤中某些癌基因蛋白免受降解。研究显示，HSP90抑制剂NVP-AUY922可发挥抗肿瘤作用，同时也影响多条促血管生成通路，减少VEGF生成［19-20］。26S蛋白酶体的抑制剂波替单抗（硼替佐米，bortezomib）对血管生成的抑制作用呈剂量依赖性，可减少IL-6和VEGF的表达，抑制内皮细胞的增殖和毛细血管的形成。研究显示，硼替佐米对于多种恶性肿瘤均有较好的治疗效果，目前已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。然而对于恶性胶质瘤，单独使用波替单抗无明显疗效，若联合使用贝伐珠单抗则可显著减缓恶性胶质瘤的生长，且效果强于单独应用贝伐珠单抗［21］。

2.5 基质金属蛋白酶抑制剂

侵袭性恶性肿瘤会增加内源性MMP的表达，其中MMP-2，MMP-9，MMP-3和MMP-7等表达均增高。因此，MMP抑制剂也成为了研究热点。然而MMP非选择性抑制剂的毒性较大，且抑瘤效果不理想，并可促进恶性肿瘤转移［22-23］。因此，目前研究更关注于内源性MMP抑制剂和针对某一特定MMP的单抗［24］。dx-2400是MMP-14的单抗，可抑制MMP-14的作用，并减少由MMP-14活化的MMP-2，从而抑制血管生成，减缓恶性肿瘤生长和转移灶的形成［25］。

2.6 肿瘤基质细胞的分子靶向药物

肿瘤基质细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，与肿瘤血管生成密切相关。肿瘤基质细胞包括成纤维细胞、上皮细胞以及多种免疫细胞等，可以分泌多种调节血管生成的细胞因子。目前发现，抑制其中的巨噬细胞浸润可减少血管生成，延缓恶性肿瘤的进展。Giraudo等［25］发现，氨基双膦酸酯（aminobisphosphonate）可减少巨噬细胞的募集，抑制血管生成，对宫颈癌及其癌前病变治疗效果良好。唑来膦酸（zoledronic acid）是强效的含氮双磷酸盐，可减少M2型巨噬细胞转换为M1型，降低VEGF的产生，抑制血管生成［25］。

2.7 细胞间黏附分子的分子靶向药物

细胞间黏附分子是介导细胞和邻近细胞或与细胞外基质结合的大分子。许多细胞黏附分子，如整合素αVβ3、E-选择素、N-钙黏素和VE-钙黏素，均与恶性肿瘤的血管生成有关。其中整合素与基质衍生物结合后可破坏细胞间连接，并抑制细胞生存、迁移及增殖等相关的信号通路，提示整合素拮抗剂及其单抗可用于治疗恶性肿瘤［26］。西仑吉肽（cilengitide）是整合素拮抗剂，含有精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）序列，可被整合素识别并结合，影响整合素αVβ3同其配体的结合，诱导细胞凋亡，发挥抗血管生成和抗肿瘤的作用，目前处于对恶性胶质瘤Ⅲ期临床试验阶段。伏洛昔单抗（volociximab）是一种高亲和力的IgG4嵌合单抗，可与整合素αvβ1特异性结合，抑制血管生成，目前进行Ⅱ期临床试验，其对于转移性肾细胞癌的作用备受关注［27］。

2.8 抗炎药物

活化的白细胞可产生大量的细胞因子和生物酶，以级联瀑布式反应诱导血管生成。炎症所致的血管生成可促进恶性肿瘤的发展，其靶向药物也可用于恶性肿瘤的治疗。环氧合酶（cyclooxygen⁃ase，COX）抑制剂可降低COX的代谢产物前列腺素及多种促血管生成因子的水平，如VEGF、bFGF和趋化因子CXC家族，具有显著的抗炎和抗肿瘤作用［28-29］。如布洛芬（ibuprofen）可降低肿瘤的发病率和死亡率，但因其副反应（如胃肠道反应等）而使用受限；修饰后的磷酸丁醇（修饰）布洛芬〔p-布洛芬，phospho-butanol（-modified）ibuprofen〕可保留其抗炎及抗肿瘤活性，同时减少副反应的发生［29］。

3 结语

综上所述，抗血管生成药物可分为内源性血管生成抑制剂和间接血管生成抑制剂。前者可通过降低某些血管活性因子（如VEGF）的活性抑制内皮细胞增殖和（或）迁移。后者可通过降低某些血管活性因子的水平、减少原癌基因的表达、影响微环境和抑制炎症反应等多种方式影响血管生成。

如今，肿瘤的抗血管生成治疗一直被寄予厚望，有些药物已被批准上市，有的正处于临床试验阶段。研究显示，将某些抗血管生成药物与传统化疗药物联用时疗效显著，但也存在许多问题，如毒性增加或易产生耐药性等。其中耐药性可能与机体代偿性产生更多促血管生成分子有关。因此，研究者应关注肿瘤微环境的动态变化等。尽管仍有许多问题亟待解决，然而随着研究的深入，血管生成相关药物的研究及应用将有可能为多种恶性肿瘤和视网膜病变的患者带来福音。

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Progress in mechanism of antiangiogenic agents

ZHANG Meng-ze1，CHEN Jin-wen1，2，HU Jian1，3，TIE Lu1
（1.Department of Pharmacology，School of Basic Medical Sciences，Peking University，Beijing 100191，China；2.Department of Internal Medicine Beijing Hospital，Beijing 100730，China；3.Department of Anesthesiology，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China）

Angiogenesis is the main process of new vessel formation in adults.Antiangiogenic therapy has been shown to be beneficial in numerous diseases，including cancers，diabetic retinopa⁃thy and age-related macular degeneration.Angiogenesis inhibitor（antiangiogenics）could be divided into two classes：endogenous inhibitors of angiogenesis and indirect inhibitors of angiogenesis.Endog⁃onous inhibitors suppress angiogenesis through the down-regulation of endogenous factors，such as vascular endothelial growth factor（VEGF）.Indirect inhibitors suppress angiogenesis by different path⁃ways，including indirect inhibition of VEGF or fibroblast growth factor，reduction in activated onco⁃genes，and alteration of microenvironment and inflammation.This review mainly discusses the molecu⁃lar mechanism of angiogenesis and the pathogenesis of related diseases，and emphasizes the value of antiangiogenics for these diseases.

angiogenesis；vascular endothelial growth factors；tumor；antiangiogenic agents

TIE Lu，E-mail：tielu@bjmu.edu.cn，Tel：（010）82801890

R961；R364

A

1000-3002-（2016）10-1120-05

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.10.006

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81373405）；National Natural Science Foundation of China（30901803）；the Fund for Fostering Talents in Basic Science of the National Natural Science Foundation of China（J1030831/J0108）；Beijing Higher Education Young Elite Teacher Project（YETP0053）；Leading Academic Discipline Project of Beijing Education Bureau（BMU20110254）；and the Fund of Janssen Research Council China（JRCC2011）

2016-03-10 接受日期：2016-08-04）

（本文编辑：齐春会）

国家自然科学基金（81373405）；国家自然科学基金（30901803）；国家基础科学人才培养基金（J1030831/ J0108）；北京市支持中央高校共建项目——青年英才计划（YETP0053）；北京市重点学科基础医学学科建设项目（BMU20110254）；杨森科学研究委员会中国分会研究基金（JRCC2011药理01）

张梦泽，北京大学医学部临床医学长学制（八年制）学生，主要从事分子药理学研究。

铁 璐，E-mail：tielu@bjmu.edu.cn，Tel：（010）82801890