冠心病经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄与一氧化氮治疗的研究进展

吴玉椋　宫丽鸿

综述

冠心病经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄与一氧化氮治疗的研究进展

吴玉椋1宫丽鸿2

作者单位：1.110847 沈阳，辽宁中医药大学2014级中西医结合专业临床型硕士研究生；2.辽宁中医康复中心慢病六科

近年来，冠心病经皮冠状动脉介入治疗在全世界范围内得到了广泛的应用，然而，术后冠脉再狭窄发生率仍有5%～10%。因此，探讨其再狭窄的发生机制及降低再狭窄发生率成为临床医师研究的重要课题。文章就冠心病经皮冠状动脉介入治疗再狭窄发生的机制、一氧化氮在其发病及治疗中的作用，以及中医药在再狭窄中的防治作用进行介绍。

冠心病；治疗；经皮冠状动脉介入；再狭窄；一氧化氮；中西医结合

近年来，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）在全世界范围内得到了广泛的应用，然而，术后冠脉再狭窄（RS）发生率仍有5%～10%。一氧化氮（nitricoxide， NO）是血管生理的重要调节因子，其在PCI术后再狭窄中的作用正日益受到重视。本文就近年来临床文献报道PCI术后再狭窄发生的可能机制、血管壁中NO来源、NO治疗再狭窄的机制及中医药防治进行综述。

1 PCI术后再狭窄的发生机制

PCI为冠心病的治疗开辟了新的领域。尽管如此，PCI术后支架内再狭窄（in-stentrestenosis， ISR）的问题也随之而来。即使药物洗脱支架的问世降低了ISR的发生率，但其再狭窄率仍有5%～10%［1］。ISR的判定依据按美国心脏病学会（ACC）和心脏病协会（HAA）制定的标准：直径狭窄≥50%为再狭窄。

1.1内皮细胞损伤 由于PCI术属于有创治疗，

势必会对血管内皮造成损伤，当内皮修复功能减弱及完整性遭到破坏时，前列环素（PGI-2）、NO等内皮源性舒张因子由于内皮下胶原组织长时间暴露而减少，导致血管收缩，管腔狭窄。内膜下基质因为内皮损伤而暴露出来，促使大量血小板聚集在血管壁上，以及血管内膜过度增殖，使再狭窄进一步加重［2］。

1.2血管平滑肌细胞的增殖 当血管内膜受到损伤时，血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell， VSMC）暴露，此时，机体中的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMP）含量增加，VSMC之所以能够向内膜移动就是通过MMP趋化完成的。MMP活化后，使细胞外基质（Extra cellular matrixc， ECM）逐渐从SMC中暴露出来，随着细胞外基质逐渐被降解，后者能够使VSMC的增殖能力不再受到抑制，导致SMC异常增殖及迁移，在综合因素下引起PCI-ISR［3］。

1.3炎症反应与细胞因子 PCI术属于有创性手术，由于异物的置入，使内皮下弹力纤维和胶原暴露，进而产生炎性介质，身体的防御反应被激活，而血管反应是炎症的中心环节，此时，机体会产生大量ECM，后者能够诱导VSMC的迁移，同时，趋使白细胞贴壁黏附游走聚集，进而形成血小板血栓，从而使再狭窄加重。

1.4血小板活化与血栓形成 PCI术使内皮下胶原弹力纤维暴露，血浆中的vWF因子与后者结合，引起了前者空间构象变化。变构的vWF因子与血小板膜上GPⅠ结合，从而加速了血小板的黏附作用，同时释放大量的血小板致聚剂，在后者作用下，血小板Fg受体暴露，与Fg结合后使更多的血小板聚集，最终形成了血小板血栓。随着血栓的不断机化，内膜不断增厚，最终引起再狭窄的发生［4］。

2 内源性NO来源

在医学领域中，NO的限速酶是NOS，NOS可分为：诱导型NOS（inducille NOS， iNOS）、神经元型NOS（neuronal NOS， nNOS）及内皮型NOS（Endothe NOS， eNOS）。诺贝尔奖得主斐里德·穆拉德发现，EC可以产生一种信号分子——N O，体内的N O在N O S作用下，由L-精氨酸（L-ARG）脱氨基而产生。NO能够和鸟苷酸环化酶中的血红素相互结合，生成亚酰血红素，后者激活鸟苷环化酶，促使鸟苷三磷酸（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP），cGMP激活依赖cGMP的蛋白酶，进而产生一系列的生物学效应。

3 NO对再狭窄的治疗作用调节机制

近年的研究表明，NO是调控心血管系统功能的关键信号分子，NO除具有扩张血管、调节血管基础张力作用外，还具有抑制平滑肌细胞增殖及血小板黏附、舒张血管平滑肌［5］、保护缺血再灌注损伤心肌等生物学作用。

3.1抑制VSMC增殖 血管壁的主要构成包括VMSC和EC，后者在生理及病理过程中都扮演着相当重要的角色。国内外学者认为，NO可以结合在靶细胞三羧酸循环及呼吸链包含的非血红素铁酶上，阻断有氧代谢，使细胞的能量代谢产生障碍，蛋白质合成减少，抑制细胞增殖［6］。

3.2抑制血小板黏附与聚集 NO有与血小板表面膜受体相结合的能力，从而启动cGMP信号转导通路，抑制血小板骨架蛋白生成及胞吞、胞吐作用，致使血小板的释放减少、黏附性下降［7］。这与其抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的表达有关［8］，从而影响了血小板活性，抑制血小板的黏附与聚集。

3.3抑制白细胞黏附 最新研究表明，NO能够很好的抑制白细胞黏附于血管内皮表面，改善血管内皮通透性，抑制钙离子内流，抑制内膜新生和管壁增厚等。研究证实，细胞黏附分子VCAM-1、 ICAM-1的表达被抑制及单核细胞趋化蛋白（MCP-1）的生成减少都与NO含量有关，NO还能够阻止单核细胞和EC的黏附，发挥抗炎、抗动脉粥样硬化等作用［9］。

3.4保护缺血再灌注损伤心肌 PCI术后改善心肌供血的同时又加重了单纯心肌缺血所造成的损伤，随着大量氧的涌入，可能会出现缺血再灌注损伤，NO在缺血再灌注损伤中对心肌具有保护作用。缺血后通过增加心肌细胞胞浆中nNOS活性，抑制了线粒体的活性，细胞氧化应激损伤及线粒体钙超载状态得以减轻，减少了缺血再灌注损伤对心脏的影响［10］。

4 新型NO供体对ISR治疗的探索

4.1新型与NO释放相关支架 ①携带NO纳米颗粒支架：研究证明［11］，利用傅里叶转换红外光谱分析、热扫描法、电子显微镜等得出聚己酸内酯聚合物携带NO支架能降低血小板黏附率，是未来PCI-ISR研究方向之一。②有机硒化合物3， 3’-二硒代二丙酸（SeDPA）具有类GPx的催化活性，可通过特定的催化反应分解RSNO产生NO。借助于等离子体聚合等技术，研制出可控催化NO释放涂层材料，且NO释放稳定，此研究为新型冠脉支架设计提供了有力依据。③通过蛋白涂层金属支架局部转染内毒素质粒介导的人类肝脏iNOS基因可避免PCI-ISR的发生［12］。④阿魏酸钠洗脱支架：内皮素-1（endothelin-1， ET-1）及NO均是EC生成和释放的血管活性物质，是调控血管收缩和舒张功能，以及维持血管壁结构的主要物质［13］。内皮损伤时，两者比例失调，可导致血管舒张功能异常［14］。内皮素受体拮抗剂阿魏酸钠在受体水平阻断ET-1，增加NO的生成，促进心肌细胞膜的离子通道开放，进而舒张平滑肌，使血管扩张、增加血流量，从而改善PCI术后早期的内皮功能恢复［15］。

4.2NO前体 L-ARG是NO的前体，补充外源性L-ARG能够增加NO的生成［16］，从而改变PCI-ISR的内皮功能。糖尿病病人血管内皮功能失调机制：糖尿病使EC的活性物质生成增多，从而降低了NO的生物利用度并使eNOS表达下调［17］。某些降糖药，如罗格列酮、曲格列酮等，能够增强NOS活性，从而增加NO产生。

4.3中医药对NO释放的影响 张静生教授依据传统中医基础理论，结合多年的临床经验，认为PCI-ISR形成主要涉及了心、脾、肾三脏器。以气阴两虚为本，气滞、血淤、痰浊为标［18］。一些中药能促进体内NO的生成和释放，对ISR具有良好的疗效，如血府逐淤胶囊、通心络胶囊、三七总皂苷，三七花主要是通过刺激内皮细胞产生一氧化氮合酶和环氧合酶引起血管的舒张效应［19］。研究表明［20］，宽胸气雾剂能够有效抑制体内ET-1水平，使NO-cGMP-PKG路径激活，提高cGMP水平，以舒张平滑肌。中医药为治疗PCI-ISR提供更多的理论支持和手段。

5 小结

综上所述，国内外对NO治疗PCI-ISR做了很多研究，取得了一定的进展。ISR的发生常伴随血管壁的NO分泌不足；通过中西医结合方法补充NO，促进其生成，可以减轻ISR的发生。补充NO可能会对PCI-ISR治疗提供一种新的途径。

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宫丽鸿，Email：linda1795@sina.com.cn

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10.3969/j.issn.1672-7185.2016.07.014

2016-04-20）