胃癌免疫治疗研究进展

吕元皓，季鸣，陈晓光

(中国医学科学院 北京协和医学院 药物研究所，北京 100050)

胃癌免疫治疗研究进展

吕元皓，季鸣，陈晓光Δ

(中国医学科学院 北京协和医学院 药物研究所，北京 100050)

2015年，我国有近50万人死于胃癌，临床治疗药物和治疗方法的短缺是高死亡率的原因之一。肿瘤免疫治疗是近十年来最热的研究领域，其在血液肿瘤上取得的成功使得人们对“治愈”肿瘤有了信心。近年来，胃癌的免疫治疗研究取得了一些成果，但临床预后仍然亟待改善。本文列举了几种胃癌研究领域常见的免疫治疗药物及方法的临床研究进展，从而探讨胃癌免疫治疗的发展前景。

胃癌；免疫治疗；肿瘤疫苗；抗体；CTLA-4；PD-1；CIK

胃癌是我国第二大高发肿瘤，仅次于肺癌，由于发病隐匿，多数胃癌诊断时即为晚期，使治疗难度大大增加，目前临床上治疗胃癌的有效药物较少，导致胃癌在我国的死亡率居高不下[1]。近年来，胃癌领域的分子靶向药物开发取得突破，靶向人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)的曲妥珠单抗和靶向血管内皮生长因子VEGFR-2的雷莫卢单抗分别被美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐用于进展期胃癌的一线和二线治疗[2]。然而由于临床胃癌异质性高[3-5]，总生存期(overall survival，OS)仍然未得到明显改善，靶向药物治疗效果有限，胃癌辅助治疗需要探索新的药物及方法。

肿瘤免疫治疗始于1890s William Coley 给肿瘤患者注射链球菌培养物并且观察到了肿瘤的消退，这种当时不被看好的治疗方法直到现在仍在使用：临床上卡介苗被用于预防和治疗非肌肉浸润的膀胱癌术后灌注，且其效果得到广泛验证[6]。百年来，人们对免疫治疗的研究始终没有中断过。2012年，CAR-T(嵌和抗原受体T细胞)在一些B淋巴细胞白血病患者身上显示出奇迹般的效果，使得肿瘤免疫治疗成为生命科学领域炙手可热的研究方向，各大医药公司投入大量资本研发肿瘤免疫治疗药物。未来，免疫治疗药物或疗法的前沿发现也将给我国胃癌这一高发肿瘤带来新的治疗理念和希望。

肿瘤免疫治疗按作用机理可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗；按特异性可分为特异性免疫治疗和非特异性免疫治疗；按治疗方法可分为肿瘤疫苗、抗体、细胞因子/融合肽段、免疫调节剂(包括免疫哨卡抑制剂和非特异免疫增强剂等)、免疫过继治疗等。本文就其中几种免疫治疗方案近些年的进展做简要综述，主要集中于临床试验研究进展。

1 疫苗

肿瘤抗原最早在20世纪中期提出，至今人们已发现多种肿瘤抗原，目前仅Oncophage和Sipuleucel-T分别在2008年被俄国批准用于治疗肾癌和在2010年被FDA 批准用于治疗转移性激素耐受的前列腺癌。随着免疫学科的不断发展，肿瘤与免疫系统的联系也不断被挖掘：机体内肿瘤细胞诱导抑制免疫的微环境，从而使免疫细胞处于无功能状态，甚至帮助肿瘤的发展和侵袭转移。因此肿瘤疫苗的研制也趋向于将多肽或DNA抗原进行多种改造，以增强其免疫原性以及免疫刺激效果。在胃癌疫苗研制方面， 由中山大学研制的MAGE-3 多肽纳米疫苗在小鼠模型上显示出37.81%的抑瘤率[7]。日本大阪大学的VEGFR1和 VEGFR2多肽疫苗与S-1和顺铂联用显示出较对照组良好的预后以及VEGFR特异的CTL应答[8]。针对淋巴细胞抗原6复合体基因座K(LY6K)的LY6K-177 多肽疫苗在Ⅰ期临床实验中可触发所有受试者产生迟发型超敏反应，且LY6K表达也在85%的胃癌患者中证实[9]。但目前的肿瘤疫苗治疗效果有限，因此肿瘤疫苗通常作为辅助治疗手段，以改善临床效果。在安德森癌症中心领衔的G17DT(一种针对胃泌素17的治疗性免疫原)的临床实验中，GD17DT与5-FU及顺铂联用，免疫响应者较免疫无响应者中位生存期明显延长(10.3 months vs.3.8 months),中位进展期也长于后者[10]。另外，将肿瘤抗原致敏的自体树突细胞重新输入，也是目前免疫治疗的一大亮点，后文将在免疫过继治疗中讨论。

2 抗体

分子靶向治疗在多种肿瘤治疗领域取得了瞩目成就，然而在晚期胃癌的治疗方面，这些靶向药物却频频受挫，靶向c-Met配体HGF的单克隆抗体rilotumumab联合ECX化疗方案在Ⅲ期临床试验中的中位OS低于安慰剂组，从而提前终止[11]；在另一人源化抗c-Met单克隆抗体onartuzumab联合FOLFOX6 一线治疗c-Met 阳性、HER-2 阴性的胃癌及GEJ 腺癌的MET Gastric Ⅲ 期临床研究中，onartuzumab 组ORR、中位无进展生存期(median PFS)及中位OS 也均无获益[12]；VEGF-A单克隆抗体bevacizumab 在一项Ⅲ期双盲临床研究中，卡培他滨加顺铂联合bevacizumab 组明显提高了客观缓解率(objective response rate，ORR)以及PFS，但对OS无影响[13]。令人欣喜的是，另外2个单抗药物临床试验治疗效果显著：靶向Her-2的曲妥珠单抗联合铂类化疗方案在HER-2+，HER-3+，FISH+的患者身上取得了16个月的中位OS，高于对照组的11个月[14]；靶向血管生成VEGFR-2受体的特异性单抗ramucirumab通过2项 Ⅲ 期临床研究证实了其临床应用价值，在第一项REGARD Ⅲ 期临床研究中，ramucirumab组患者中位OS为5.2 个月，明显长于安慰剂组的3.8 个月，ramucirumab组中位PFS为2.1个月，长于安慰剂组的1.3个月。另一项ramucirumab联合紫杉醇二线治疗转移性胃癌及GEJ腺癌的RAINBOW Ⅲ期临床研究中，紫杉醇联合ramucirumab组患者中位OS明显优于紫杉醇组(9.6 months vs.7.4 months)，中位PFS也明显好于安慰剂组(4.4months vs.2.9 months)[15-16]。

3 免疫调节剂

免疫调节剂可分为非特异的免疫增强药物和针对免疫哨卡的抑制剂。非特异的免疫增强药物在临床上仅作为其他治疗的辅助用药，其临床治疗价值不是很明确。目前应用于胃癌辅助治疗的非特异免疫增强药物有香菇多糖、灵芝多糖、黄芪多糖、OK-432等。免疫哨卡是在免疫系统中发挥扩大或削弱免疫信号的一类分子，在肿瘤组织中，抑制性免疫哨卡分子通常高表达，从而帮助其逃避免疫系统的攻击。过去十年免疫哨卡分子不断被发现，成为肿瘤、自身免疫等相关疾病的研究热点，各大医药公司也争相研发相关药物，例如CTLA-4的全人源化单抗tremelimumab和ipilimumab，PD-1抑制剂pembrolizumab和nivolumab ，PDL-1抑制剂BMS-936559、MPDL3280A和MEDI4736。这些免疫哨卡抑制剂的临床研究对象多数为实体瘤，但针对胃癌的临床试验较少。在一项小规模的Ⅱ期临床研究中，118名胃癌患者给予tremelimuma二线治疗，然而ORR仅为5%，中位OS为4.8个月[17]。目前在进行的临床实验中，有一项针对复发或转移性胃癌及胃食管连接腺癌的Ⅱ期临床研究，受试者分别给予pembrolizumab单药治疗或pembrolizumab联合顺铂及5-FU治疗；另一项同样针对复发或转移胃癌及胃食管连接腺癌的Ⅱ期临床研究试图比较MEDI4736(anti-PD-L1)和tremelimumab(anti-CTLA-4)分别单用或联合使用的效果[18]。

4 细胞过继治疗

免疫细胞过继治疗是将患者体内的正常免疫细胞(树突状细胞、T淋巴细胞、NK细胞等)提取，经体外扩大培养或进一步改造，再输回患者体内的治疗方法。CAR-T疗法也是过继治疗的一种。作为获得性免疫起始阶段最重要的角色，树突状细胞不仅可以将危险信号呈递给T细胞，而且也是目前发现的唯一能激活初始T淋巴细胞的抗原提呈细胞，根据这一机制，近些年研究人员将肿瘤相关抗原致敏的树突状细胞重新输入患者体内，以诱导或刺激体内抗原特异的效应T细胞增殖，从而发挥抗肿瘤效果。在一项招募了12名晚期消化道肿瘤患者的小规模临床试验中，受试者在3 w内接受4次MAGE-3致敏树突细胞回输，结果50%的受试者有MAGE-3特异性T细胞应答，且有3名受试者肿瘤有轻微消退[19]。另一项时间相近的临床试验将HER-2/neu来源的肽段致敏树突细胞输入9名HER-2/neu过表达的胃癌患者体内，其中6个受试者在治疗后对HER-2/neu产生特异识别反应，且从2名受试者体内提取的特异性CTL可裂解HER-2/neu转染的细胞，3个受试者产生了肽段特异的迟发型超敏反应[20]。 但是，抗原-树突细胞疗法也有局限性：一是成熟的树突细胞寿命有限，体内发挥作用时间短；二是体内被活化的CD8+T细胞会溶解树突细胞[21-22]。在这一方面，另一方法不具有这些限制——细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer，CIKs)是将个体的外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear lymphocytes，PBMCs)用IFN-γ、CD3抗体、IL-1、IL-2等细胞因子刺激，得到的同时有T细胞和NK细胞表型的一组效应细胞。CIKs的优势在于它们可在没有MHC和抗体帮助的情况下，识别感染的或恶性增殖的细胞，发挥免疫杀伤效应，特别地，终末分化的CD3+CD56+CIK细胞同时具有MHC限制性和非限制性抗肿瘤细胞毒作用[23]。在苏州大学第三医院进行的临床试验中，57名晚期胃癌受试者分别接受CIK联合化疗或单独化疗，CIK组患者肿瘤标志物明显降低，免疫功能及生存质量均有提高，2年生存期也较单化疗组延长。在其之后的一项156受试者的临床试验中，CIK组再次显示出较长的生存期和较高的2年和5年生存率，此研究进一步证实了CIK治疗频次与死亡风险降低显著相关[24]。其他几项在不同机构和地区进行的临床试验均显示CIK过继治疗对胃癌的确有效[25-26]。

5 总结

肿瘤免疫治疗目前尚处于起步阶段，目前免疫检查点抑制剂研发正在火热进行，细胞免疫疗法亦需进一步成熟，肿瘤免疫治疗的理论基础和技术基础仍然受限，现阶段依然离不开和其他方法及药物联合治疗。但从目前的免疫治疗药物和方法的临床试验结果来看，肿瘤免疫治疗有着巨大潜力，有望成为临床重要的治疗手段。在胃癌治疗药物种类短缺，治疗效果不佳的临床背景下，免疫治疗有可能最先在这一领域体现其巨大价值。

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(编校：吴茜)

Advances in immunotherapy of gastric cancer

LV Yuan-hao, JI Ming, CHEN Xiao-guangΔ

(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing, 100050)

500 thousands people died from gastric cancer in China over 2015，shortage of clinical medicines and therapeutic methods is one of the reasons for the high mortality.Tumor immunotherapy is the hottest area of research over the past decade，whose success in hematological malignancies makes people raised their confidence to “cure” cancer.In recent years，gastric cancer immunotherapy research has made some achievements，while clinical outcomes still need improvement.In this paper, the progress of clinical research of common immunotherapeutic drugs and methods in several fields of gastric cancer research are reviewed to discuss the development prospects of immunotherapy for gastric cancer.

gastric cancer; immunotherapy; tumor vaccines; antibody; CTLA-4; PD-1; CIK

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.059

吕元皓，男，硕士在读，研究方向：肿瘤药理学，E-mail：lvyuanhao@imm.ac.cn；陈晓光，通信作者，女，博士，研究员，研究方向：肿瘤药理学，E-mail：chxg@imm.ac.cn。

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