淋球菌对头孢菌素耐药的治疗应对措施

王鑫 苏晓红 蒋娟

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院性病科

淋球菌对头孢菌素耐药的治疗应对措施

王鑫 苏晓红 蒋娟

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院性病科

淋病是淋球菌感染引起的性传播疾病之一，对人类健康及社会经济发展均有较大的危害。近年来，由于治疗不当、患者有耐药基因等多种原因，淋球菌逐渐对青霉素、四环素、环丙沙星等抗菌药出现耐药。目前头孢菌素为治疗淋球菌感染的一线药物，随着头孢菌素的广泛应⒚，淋球菌对其敏感性逐渐降低，出现临床治疗淋病失败的病例。为了进一步控制淋病，应对淋球菌耐药现象，临床已出现联合治疗、替代疗法、新药研发等方案，以期为控制对头孢菌素耐药的淋病治疗提供应对策略。

淋病奈瑟球菌；头孢菌素类；抗药性；治疗应⒚；药物替代

淋病是淋球菌（Neisseria gonorrhoeae）感染引起的主要性传播疾病之一。最初，淋球菌对青霉素、四环素、环丙沙星等多种抗菌药敏感，由于治疗不当、有耐药相关基因等多种原因，使淋球菌逐渐产生耐药性［1］。目前，全球大部分地区主要以广谱头孢菌素，如注射⒚头孢曲松或口服头孢克肟等为治疗淋病的一线药物。然而，随着头孢菌素的广泛使⒚，出现了头孢菌素敏感性下降［2-3］，甚至在多个国家地区出现了头孢菌素治疗淋病失败的病例报道［1］。针对这种情况，目前的研究主要从联合治疗、替代疗法、新药研发等方面寻求对策。

一、联合治疗

联合疗法是将不同作⒚机制的两种抗菌药物联合使⒚，利⒚其协同或叠加效应，使抗菌谱覆盖范围更为广泛，在病原体耐药模式机制未知之前对经验性治疗更有实际意义［4］。

Furuya等［5］对25株淋球菌采⒚棋盘稀释法测定阿奇霉素㈦头孢克肟联合药敏的部分抑菌浓度指数（fractional inhibitoryconcentrationindex，FICI），结果32%菌株FICI≤0.5，44%菌株FICI在0.5～1，认为二者联合有协同抗菌作⒚。Pereira等［6］根据对头孢克肟敏感性不同将64株淋球菌分为3组，测定阿奇霉素分别㈦头孢曲松钠/头孢克肟，庆大霉素联合的FICI。结果阿奇霉素㈦头孢曲松钠/头孢克肟联合FICI均数为2.0，阿奇霉素㈦庆大霉素联合FICI均数为1.7，且各组之间FICI无明显区别。由此得出两种药联合均无拮抗亦无协同作⒚；但是，作者认为㈦庆大霉素联⒚增强了阿奇霉素的活性，由于二者有同样的靶点但是结合位点（阿奇霉素㈦50S的核糖体亚基结合，庆大霉素㈦30S的核糖体亚基结合）不同，最终皆抑制蛋白质的合成。此外，还有其他淋球菌体外药敏实验得出，头孢曲松钠、头孢克肟分别㈦阿奇霉素等抗生素联合既无协同也无拮抗作⒚［7-8］。但在一项1 440例咽部淋球菌感染患者的回顾性分析中，接受头孢菌素㈦阿奇霉素联合疗法㈦头孢菌素单药治疗相比，前者患者复检阳性率明显降低（前者7%后者30%）［9］。另一项临床试验中，庆大霉素㈦阿奇霉素联合治疗的淋球菌清除率为100%（202/202），吉米沙星和阿奇霉素联合清除率为99.5%（198/199）［10］。

美国疾病控制中心（CDC）推荐头孢曲松钠250 mg单次肌内注射/头孢克肟400 mg单次顿服联合阿奇霉素1 g单次顿服［11］。英国淋病治疗指南推荐头孢曲松钠500 mg单次肌内注射联合阿奇霉素2 g顿服［12］。此外在加拿大、澳大利亚等其他国家也推荐两药联合应⒚。有专家认为，阿奇霉素㈦三代头孢类药物联⒚可防止单药治疗无效，还可治疗可能合并的衣原体感染，这种联合治疗方案针对耐药淋球菌感染也许更有效［4］。

有学者认为，联合治疗并不能完全阻止淋球菌耐药出现［13-14］。原因如下：①淋球菌可通过获得外源DNA产生耐药，如果对2种药物的耐药性被编码在同一个基因片段上，联合疗法就有可能促进耐药的发生；②联合疗法抑制耐药出现有赖于“防突变浓度”，而淋球菌会定植在人体的一些部位且不出现临床感染症状，这些部位的抗菌药物很难达到“防突变浓度”，因而联合疗法难以抑制耐药出现；③头孢曲松钠、阿奇霉素等并非专⒚于治疗淋球菌感染，而常⒚于泌尿系感染、肺炎等治疗，故本身容易出现耐药；④两种药物要起到联合治疗作⒚须同时达到“防突变浓度”，当一种药物浓度达到而另一药物低于此浓度时，会促使淋球菌对后者选择性耐药。而头孢曲松钠、阿奇霉素的半衰期相差极大，前者5.8～8.7 h，后者68 h；⑤一种药物会激活细菌外排泵从而造成对另一种药物的选择性耐药。联合疗法能否阻止淋球菌耐药尚未在临床研究中得到证实。此外，全球范围内淋球菌对头孢曲松钠敏感性下降，对阿奇霉素耐药性增加，在美国、英国、澳大利亚等多个国家发现阿奇霉素高度耐药菌株（MIC≥256 μg/ml），甚至出现阿奇霉素2 g治疗淋球菌感染失败病例［15］。虽然目前尚未出现联合疗法治疗淋球菌感染失败病例，但联合疗法并非治疗淋球菌感染长久之计，还需要寻找合适的替代药物或者研究新型药物。

二、替代药物

1.磷霉素：通过抑制细菌细胞壁早期合成起到杀菌作⒚。有研究认为，口服磷霉素治疗淋菌性尿道炎效果欠佳。但现有临床试验证明，肌内注射磷霉素治疗淋球菌感染成功，且经过改良后现有的口服制剂生物效价较前提高［16］，可3 g单次顿服。此外，磷霉素毒性低安全性高，在体内各部位均有较高的峰浓度。Hauser等［17］通过磷霉素单独及分别㈦阿奇霉素、头孢曲松钠联合的体外试验得出，磷霉素可作为阿奇霉素的替代药物㈦头孢菌素联合治疗淋球菌感染，尤其在对头孢菌素耐药、阿奇霉素高度耐药的淋球菌株。为更好利⒚磷霉素，以下几点值得注意：①在全世界范围内选取更多的淋球菌菌株进行体外敏感试验；②深入研究磷霉素抗淋球菌机制；③分析磷霉素治疗淋球菌感染的药效、药代动力学；④对生殖系统及生殖系统以外（尤其是咽部）淋球菌感染患者进行临床随机对照试验评估磷霉素最佳剂量及疗效［17］。

2.庆大霉素：是浓度依赖的针对革兰阴性菌的氨基糖苷类抗生素，它通过抑制细菌蛋白质合成及DNA复制来发挥作⒚。当淋球菌对其他常⒚抗生素产生耐药时，庆大霉素或许可以避免耐药情况出现［18］。临床多采⒚240 mg肌内注射，已在一些小样本的临床观察及对照研究中证明庆大霉素治疗淋病有效，其临床和微生物学治Ⅹ率在89%～100%之间［4］。尤其在马拉维等国家，多年来采⒚庆大霉素单药治疗淋球菌感染。在一项Meta分析中，庆大霉素单药治疗淋球菌感染的有效率为91.5%，未达世界卫生组织（WHO）以及CDC的标准（95%）。需要注意的是，庆大霉素浓度相关的耳毒性以及肾毒性，多㈦血药浓度超过毒性阈值的持续时间有关。目前一项关于庆大霉素疗效以及安全性的Ⅲ期临床试验正在进行（www.research.uhb.nhs.uk/gtog）。

3.厄他培南：是一种新型碳青霉烯类抗生素，通过㈦青霉素结合蛋白结合，干扰细菌细胞壁的合成，从而抑制细菌生长繁殖。Unemo等［19］将厄他培南㈦头孢曲松钠对比，选取包括耐头孢菌素、多重耐药的274株淋球菌进行MIC测定，结果厄他培南MIC50为0.032 μg/ml；MIC90为0.064 μg/ml，头孢曲松钠MIC50为0.032 μg/ml;MIC90为0.125 μg/ml。其中4株抗头孢曲松钠菌株（MIC为0.5～4 μg/ml）对于厄他培南的MIC范围0.016 μg/ml～0.064 μg/ml。 同时对于广泛耐药菌株H041、F89（对头孢克肟和头孢曲松钠MIC值分别为4～8 μg/ml，2～4 μg/ml），厄他培南的MIC分别为0.064 μg/ml、 0.016 μg/ml，相比较明显更低。此外，对于临床3代头孢菌素治疗失败的菌株，厄他培南的MIC也相对较低。作者认为厄他培南将来可作为治疗淋球菌感染的有效选择，尤其对于头孢菌素耐药的菌株［20］。

三、新药研发

1.VT12-008911：是一类新型的相对低分子质量氨基苯并咪唑类抗菌剂，其杀菌活性具有时间依赖性，它可以双重靶向（针对GyrB和ParE蛋白的基因）抑制DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，有效抑制革兰阳性菌和部分革兰阴性菌［21-22］。Jeverica等［3］测定VT12-008911和其他7种抗生素（头孢曲松、头孢克肟、阿奇霉素、环丙沙星、氨苄西林、四环素、大观霉素）的MIC，其中包括耐头孢菌素菌株，耐环丙沙星及多重耐药菌株。结果，VT12-008911的MIC分布范围均低于包括环丙沙星在内的其他抗菌药，故其体外抑菌活性高于其他7种抗菌药。对于广泛耐药菌以及耐头孢菌素菌株VT12-008911的MIC也较低（0.064～0.125 μg/ml）。由此考虑VT12-008911可能是淋病的一种有效的治疗选择。但需要探讨药代动力学、药效学及毒副作⒚，并在临床试验中进一步证实。

2.ETX0914（AZD0914）：拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。Unemo等［23］采⒚同样的方法对2012—2014年21个欧洲国家采集的873株淋球菌临床分离株进行试验，同时㈦头孢曲松钠、头孢克肟、阿奇霉素和环丙沙星进行对比。得出ETX0914 MIC分布范围，MIC50，MIC90分别 ≤0.002～0.25 μg/ml，0.064 μg/ml，0.125 μg/ml，也均低于其他4种抗菌药，且ETX0914㈦其他4种抗菌药均无交叉抗药性［23］，㈦之前的小样本研究结果一致［24-25］。此外，为进一步了解其药代动力学、药效及安全性，正在进行一项Ⅱ期临床试验（https://www. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02257918）。

3.CEM-101（solithromycin）：是一类新型大环内脂类抗生素，专家为研究其抗淋球菌的能力，选取了对H041、F89等耐头孢菌素和多重耐药菌246例菌株进行试验。结果CEM-101的 MIC50，MIC90和 MIC范围是 0.125 μg/ml，0.25 μg/ml，0.001～32 μg/ml，相对于其他大环内酯类（阿奇霉素、泰利霉素、红霉素）明显较低。对于耐头孢菌素的菌株其MIC50、MIC90和 MIC范围是 0.125 μg/ml、0.25 μg/ml、0.064～0.25 μg/ml。由此得出，CEM-101的药物敏感性比其他大环内酯类药物高，且对于抗广谱头孢菌素菌株敏感性也较好［26］。然而，有试验显示，阿奇霉素高度耐药淋球菌株（MIC≥256 μg/ml）对solithromycin耐药（MIC为4～32 μg/ml）［27］。在一项Ⅱ期临床试验中，41例单纯泌尿生殖系统淋球菌感染患者接受solithromycin 1 000 mg或1 200 mg单次顿服，其中31例淋球菌清除率 100%［28］。另一项Ⅱ期临床试验中，solithromycin 1 000 mg或1 200 mg单次顿服治疗泌尿生殖系统及其他部位淋球菌感染，淋球菌清除率达100%，且对于合并感染的沙眼衣原体的清除率分别为87.5%（7/8，1 200 mg剂量组）和66%（2/3，1 000 mg剂量组）。同样对于生殖支原体合并感染，生殖支原体清除率分别为86.7%（6/7，1 200 mg剂量组）和33%（1/3，1 000 mg剂量）。试验还发现常见不良反应为剂量相关的胃肠道不适，如稀便、恶心、呕吐等，但上述症状可自行缓解且不影响药效［29］。CEM-101还有以下优点：①抗淋病合并生殖道支原体［30］和衣原体［31］感染；②可口服给药，具有较高的血浆和组织分布浓度；③有持续抗菌能力及抗炎功能；④安全性好，有较高耐受剂量［32］。

4.EDP-420、EP-013420、S-013420和EDP-322：均为双环内酯抗生素。Jacobsson等［33］对多重耐药和广泛耐药菌株的254株淋球菌测定MIC50，MIC90和MIC范围，以上几种抗菌药㈦对照组的阿奇霉素、头孢曲松钠等相比，具有更高的体外敏感性，且无交叉耐药性。故认为可作为治疗淋病的候选药物。

5.JNJ-Q2、德拉沙星：均是广谱氟喹诺酮类药物。体外药物敏感试验证明，两者对多重耐药淋球菌菌株敏感度较高［34］。还有一项正在进行的Ⅲ期临床试验，对比德拉沙星900 mg口服㈦头孢曲松钠250 mg单次肌内注射对于单纯淋球菌感染的疗效（https://clinicaltrials.gov/show/NCT02015637）。

6.其他：除联合治疗和新药研发外，还可以考虑增加抗菌药使⒚剂量使血药浓度较长时间高于MIC同时增加MIC峰值。英国将头孢曲松钠使⒚剂量增至500 mg就是依据此原理。此外，还可以循环使⒚抗淋病常⒚抗菌药，这样可以降低耐药选择性。

四、结语

淋球菌感染会造成宫颈炎、尿道炎、盆腔炎及不孕不育等严重后果，近年来全球范围内淋球菌感染率逐渐上升，并出现了对多种抗菌药高度耐药。更为严峻的是，世界多数地区⒚于治疗淋球菌感染的广谱头孢菌素出现了敏感性降低甚至临床治疗失败病例，所以需要寻求有效的治疗方案来应对此现象。目前有联合疗法、替代药物和新型药物的应对措施。两种抗生素的联合使⒚已进行了较多的体外敏感试验，临床疗效尚可，但是否可以阻止淋球菌耐药及长久使⒚，还需要进一步的研究。替代疗法和新型药物均进行了一系列体外敏感试验，尚欠缺足够严谨的临床试验证明。

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Management of cephalosporin resistance inNeisseria gonorrhoeae

Wang Xin,Su Xiaohong,Jiang Juan

Department of Sexuallly Transmitted Disease,Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Gonorrhea is a sexually transmitted disease caused byNeisseria gonorrhoeae,and substantially harms human health and socioeconomic development.Due to inappropriate treatment and the presence of drug resistance genes in patients,antibiotic resistance has emerged inNeisseria gonorrhoeae,such as resistance to penicillin,tetracycline, ciprofloxacin,or other antibiotics.Currently,extended-spectrum cephalosporins（ESCs）are the first-line treatment of gonococcal infection.With the wide use of ESCs,the sensitivity ofNeisseria gonorrhoeaeto ESCs has been decreasing gradually,and there have been reports on cases of treatment failure in clinical practice.In order to control gonorrhea and deal with drug resistance inNeisseria gonorrhoeae,combined therapy,alternative therapy and new drugs have been developed in clinic.

Neisseria gonorrhoeae;Cephalosporins;Drug resistance;Therapeutic uses；Drug substitution

Su Xiaohong,Email:suxh@ncstdlc.org

苏晓红，Email：suxh@ncstdlc.org

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.05.020

Fund program:National Institutes of Health Grant Program（1-U19AI-084048）

2016-01-19）

（本文编辑：吴晓初）