醋酸阿托西班注射液处方筛选及工艺研究

曲学伟

哈药集团技术中心

醋酸阿托西班注射液处方筛选及工艺研究

曲学伟

哈药集团技术中心

目的通过处方筛选及工艺研究，所制备样品的产品质量不低于参比制剂。方法参照参比制剂药品说明书确定拟研制产品处方，制备过程中对配液温度、配液及灌装是否避光与充氮气、pH值筛选、灭菌温度进行考察，确定处方及工艺参数。结果按拟定处方及制备工艺所制备样品，各考察指标均符合质量标准规定，所制备样品产品质量不低于参比制剂。结论所建立工艺参数可行，可以制备出合格样品。

醋酸阿托西班；工艺研究；处方

醋酸阿托西班注射液上市样品有2种规格，常用的规格为0.9ml∶6.75mg，在国内上市的有进口样品及国产样品，进口样品的商品名为依保。该药品的适应症为推迟妊娠妇女早产［1-2］，样品溶液为无色澄明液体，进口样品及国产样品的处方略有不同，目前我国正在进行仿制药一致性评价相关工作，要求已上市产品质量不低于参比制剂，参照相关文献［3］我们对醋酸阿托西班注射液处方及工艺进行详细研究，所研制产品质量与参比制剂一致，详细研究结果如下。

1.基本材料

Sartorius BT125D电子天平（0.01/0.1mg）；PE-10 pH计，醋酸阿托西班原料。

2.研制过程

2.1对比研究用制剂的研究及物料控制

该参比制剂的原研厂家已进口中国，商品名为依保，我们选择该样品作为本品的产品制剂，对参比制剂进行研究，主要考察指标有性状、pH值、有关物质、含量，相关指标作为目标产品质量的仿制指标。同时，参比制剂处方中辅料为甘露醇，每1ml含有甘露醇9mg，用0.1mol/L的盐酸调节溶液的pH值。包材为西林瓶、胶塞及铝盖。

我们拟研制产品与参比制剂处方相同。对原料杂质制定内控标准（不应高于参比制剂），同时原料的内毒素应符合规定。拟在制备过程中不对配制溶液进行脱炭处理，该生产符合当前生产理念，因此拟对甘露醇进行内毒素控制，选择内毒素符合规定的甘露醇。对原料进行影响因素考察，结果表明原料在高温条件下极不稳定，表明在生产过程需要控制溶液温度。

2.2制剂pH值的筛选

进口注册标准中该产品的pH值为5.0至6.5，按照确定的处方，我们对pH制进行筛选，用盐酸或者氢氧化钠溶液进行调节溶液pH值，范围为4.0、4.5、5.0、6.0、6.5、7.0、7.5，放置8小时考察pH、有关物质变化情况，结果8小时pH值无明显变化，但有关物质有变化，以pH值及有关物质进行绘图，确定稳定的pH值范围，结果表明在5.0～6.5比较稳定。

2.3配液温度筛选及是否遮光

温度是影响制剂产品质量关键参数之一，对杂质及含量等指标有较大影响，我们对配液温度进行考察，考察配液后不同温度下放置6小时杂质变化情况，温度筛选范围为8℃、25℃、30℃，结果8℃及25℃下杂质、含量、pH值等各项考察指标与0小时比较无变化；30℃下杂质有增加，在主峰之后有一单一杂质超过0.1%，提示生产过程中温度应不超过25℃，生产周期不应超过6小时。

按照确定处方配制样品溶液，将样品溶液置于5000lx的条件下放置4小时，考察放置4小时前后性状、pH值、含量及有关物质变化情况，结果各项指标无变化，结果表明在生产过程中（配液、灌装、包装）不用遮光。

2.4配液参数及是否充氮研究

用10L的密封配液罐配制3L溶液，考察搅拌时间及搅拌速度，拟开搅拌桨的速度为25转/分，加入原料调节pH值后记录搅拌时间，评价搅拌速度，结果在5分钟内样品可完全溶解。拟确定在大生产时搅拌速度为25转/分，搅拌时间为5min。

按照确定处方配制2份供试品溶液，充氮及不充氮气，将2份供试品溶液进行影响因素试验，对性状、pH值、有关物质及含量进行考察并比较，结果各项考察指标没有明显区别，表明不用充氮气。

2.5灭菌温度考察

将制备样品分别于100℃、115℃下灭菌30分钟、121℃下灭菌15分钟，参比制剂采用相同灭菌温度，与未灭菌样品相比，灭菌条件下杂质及pH值明显变化，样品与参比制剂变化趋势一致，说明本品制备过程中无法灭菌，采用无菌条件下（A级）灌装。

2.6拟确定制备过程及供试品制备

取处方量90%的注射用水，加入配液罐中，向其中加入处方量甘露醇使溶解，向其中加入处方量醋酸阿托西班原料，搅拌使溶解（25转/分，5min），用0.1mol/L的盐酸调节溶液的pH值为5.8，补加注射用水至全量。中间体检测（性状、含量、细菌内毒素），灌装、压塞、轧盖、灯检、全检。按照制备方法制备1批样品（3000支），与参比制剂进行全面对比研究，结果所制备样品与参比制剂一致。

按照拟定处方及制备工艺制备三批样品（30000支），对所制备样品按照质量标准进行全检，与参比制剂进行对比，评价结果表明所制备三批样品各项考察指标与参比制剂一致，杂质谱相似，制备样品质量与拟定目标一致，说明制备过程及生产工艺可行。

3.讨论

我们所研制产品处方与参比制剂一致，所用包材与参比制剂相同，西林瓶选择为中硼硅，胶塞为镀膜胶塞。对生产过程中可能影响产品质量的关键参数进行筛选及优化，同时对原辅料进行细菌内毒素控制，关键参数为制备过程中生产周期，应不超过6小时，配液温度应不超过25℃，尽量降低配液温度并缩短生产周期，对原辅料进行内毒素控制，生产过程中不用脱炭，可明显缩短生产时间，从生产过程评价及对所生产样品质量检验结果表明所制备生产工艺及所建立工艺参数可行。

［1］胡培茹，李政美，闫平.醋酸阿托西班注射液治疗先兆早产的临床分析.内蒙古中医药，2012，31（10）∶99-99.

［2］王亚凡，刘晓旭，梁建梅.醋酸阿托西班治疗晚期流产及早产的疗效观察.国际妇产科学杂志，2016，43（1）∶49-50.

［3］姚志勇，李新宇，支钦.醋酸阿托西班注射液的处方工艺开发.中国当代医药，2014（28）∶4-7.

曲学伟（1983-），女，汉族，黑龙江省木兰县人，哈药集团技术中心，硕士研究生，职称：中级，研究方向：药物质量研究。