低级别胶质瘤临床治疗现状

李超吴炳山张晓东陈为为

·综 述·

低级别胶质瘤临床治疗现状

李超*吴炳山*张晓东*陈为为*

胶质瘤 低级别 手术 放疗 化疗

胶质瘤是颅内最常见的原发性恶性肿瘤。根据病理学特点，世界卫生组织将胶质瘤分为I-IV级，其中I-II级为低级别胶质瘤（low-grade gliomas，LGGs），III-IV级为高级别胶质瘤（high-grade gliomas，HGGs）。LGGs约占颅内胶质瘤的15%，生长缓慢，平均生存时间比HGGs长，会发生间变或去分化形成致命性的HGGs。故对于那些年轻的，症状不明显的，靠近功能区的LGGs患者，是否应积极地进行手术切除和术后放化疗，一直存在争议。本文将从手术、放疗、化疗等方面对LGGs（主要是星形细胞瘤，少突胶质细胞瘤，混合性少突-星形细胞瘤）的治疗进行综述，以期寻找出适合病人的个体化治疗方案，最大化地延长患者生存时间，提高生活质量。

1　手术治疗

1.1手术时机 手术是最快解除占位效应，减轻肿瘤细胞负荷的方法。同时还能明确病理诊断，为判断预后及制定术后的辅助治疗方案提供依据。对于具有明显占位效应，或引起明确神经系统症状的LGGs，手术指征是显然的。但对于偶然发现的LGGs，如果肿瘤临近功能区且症状不明显，手术切除可能会带来新的神经功能缺损。对于此类患者，尤其是少突胶质细胞瘤，究竟是尽早切除还是随访观察，待肿瘤进展时再手术，一直存在争议［1］。Pallud等［2］对比分析47例偶然发现的LGGs和1249例症状性LGGs发现，偶然发现的LGGs自然史与症状性LGGs相似，呈持续性生长（约3.5mm/yr），并在影像学诊断后平均48个月内开始出现临床症状，平均5.7年后出现间变；其中57%偶然发现的LGGs行手术治疗，全切率显著高于症状性LGGs。Duffau对11例偶然发现的LGGs病理分析发现27%患者肿瘤局部出现血管内皮细胞增殖，表明非症状性LGGs可能在出现症状前即发生了间变，故推荐预防性的早期手术［3］。对于大多数LGGs患者来说，手术切除一般是不可避免的，延迟手术可能会导致更多的手术并发症、更低的手术全切率及更高的恶性转化可能等，而早期安全地最大范围切除肿瘤可能会带来更长的无进展生存期（progression-free survival，PFS）及总生存期（overall survival，OS）。

1.2切除程度 手术切除范围（extent of resection，EOR）对OS和PFS的影响目前仍不确定，也没有随机对照试验来评价这一问题。但是，许多回顾性研究表明大范围切除能带来明显的生存受益［4］，全切/近全切不仅可以降低肿瘤复发概率及恶变风险，还可以延长患者OS和PFS，同时有助于控制癫痫发生率［5-7］。Justin等［5］对216位患者进行了一项回顾性的观察研究，发现肿瘤切除范围（EOR）＞90%比＜90%生存期明显延长，且术后仅4例出现永久性神经功能缺失，多因素分析显示EOR是最强烈的OS预后良好指标。Turkoglu等［8］发现肿瘤全切能够明显延长PFS和OS。法国神经胶质瘤网络通过分析1097位LGGs患者资料，得出EOR是PFS和OS独立的预后良好的预测因子。对于临近功能区的LGGs，由于其长期慢性生长，脑组织有充分时间在肿瘤周围及对侧大脑半球进行功能重塑，若术中能精确地辨别肿瘤与功能区关系，则可以达到全切而术后不产生新的神经功能障碍或仅轻微的神经功能障碍［9］。

研究表明肿瘤细胞可以浸润到MRI异常信号外2cm处，所以影像学上全切并非真正意义上全切。对于非功能区肿瘤在唤醒麻醉下结合皮质及皮质下电刺激术可以达到超全切除（切除范围超过MRI异常信号以外或到达脑功能区皮质及皮质下结构边界），从而实现影像学指导下切除转变到功能定位指导下的切除。Yordanova等对15位患者17个LGGs进行唤醒麻醉下超全切除，随访结果显示超全切比全切更能防止肿瘤间变性转化。由于直接皮质电刺激术的使用，术后永久性的神经功能缺失也明显下降（＜2%）。Chang EF等证实了术中使用电刺激术定位功能区与非功能区边界能明显提高EOR和OS。所以弥漫性LGGs更适合功能定位指导下的超全切除。

2　术后放疗

由于胶质瘤具有浸润性生长特点，即使随着术中神经导航、术中MRI、术中皮质及皮质下直接电刺激术等应用及显微技术的提高，肿瘤也无法达到真正意义上的完全切除。随着病程的发展，复发是一个不可避免的问题。术后放化疗对延长患者的PFS和OS尤为重要［10］。

2.1放疗时机 LGGs术后是立即放疗，还是等待观察，待肿瘤进展时再放疗一直存在争议。欧洲癌症研究治疗中心（European organization for research and treatment of cancer，EORTC）22845号随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）将311位患者随机分为试验组（术后早期放疗，≤8周）和对照组（术后延迟放疗）。统计资料显示早期放疗组PFS明显长于延迟放疗组，而两组中位OS无明显差异，分别为7.4年和7.2年。其中延迟组65%患者在随访期间出现进展，予以补救性放疗，这解释了两组OS无明显差别的原因，同时也说明了无论是术后立即放疗还是延迟放疗，都是有效的。当然，不少学者考虑到放疗带来长期的认知功能障碍，建议术后尽可能延迟放疗，而先行化疗，待肿瘤进展时再放疗，以提高患者的生活质量［11］。

2.2放疗剂量 为了最大化杀死肿瘤细胞，同时又最小程度引起急性和长期性的放射性神经毒性损害，国内外许多学者对最佳放疗剂量作了大量研究。EORTC 22844多中心RCT研究结果显示低剂量（1.8Gy/45Gy，5周）和高剂量（1.8Gy/59.4Gy，6.6周）组的PFS、OS并无明显统计学差异。而生活质量分析显示高剂量组在放疗后立即出现明显疲劳和失眠，在完成放疗7～15个月后高剂量组情感功能水平明显下降和休闲时间活动显著受损。来自北美癌症治疗中心的一项RCT也得出相似的结论：高剂量组（1.8Gy/64.8Gy）和低剂量组（1.8Gy/50.4Gy）相比，显示出稍低的生存率和偏高的放射性坏死发生率。鉴于低剂量放疗能达到相同的临床效果，又能降低并发症的发生，一般给予1.8Gy/（50.4Gy-54Gy）的较低剂量是充分且有效的。另外，与传统的放疗技术相比，质子放疗、立体定向放射治疗目前未发现给病人带来更多的益处。

3　术后化疗

尽管手术和放疗已经取得良好效果，但随着病程发展，大部分LGGs仍会复发。术后化疗对进一步杀死残留的肿瘤细胞也起到重要的辅助作用。

美国肿瘤放射协助组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）9802号临床试验肯定了化疗在胶质瘤治疗中的作用，最新数据显示放疗+化疗组患者PFS和OS均较RT组明显延长［12］。自从替莫唑胺（temozolomide，TMZ）成为胶质母细胞瘤的标准化疗方案后，TMZ的临床应用越来越广泛，逐渐应用到LGGs的治疗。RTOG 0424 II期临床试验［13］发现放疗联合TMZ化疗的生存期明显比单纯放疗者长，有力支持了TMZ在LGGs治疗中的作用。

甲基苄肼、环已亚硝脲和长春新碱（Procarbazine、Lomustine［CCNU］and Vincristine，PCV）方案的使用早于TMZ，近年来在绝大多数治疗中心逐渐被TMZ取代。因TMZ有着更低毒性副作用和更好的耐受性，而临床效果与PCV方案相似。至于TMZ和PCV是否等效，目前仍不清楚，需要一个设计合理的RCT来证明。而CODEL III期临床试验可能会澄清这个问题，但目前仍在进行中［1］。Mateo Z等［14］针对LGGs患者的化疗进行了一项Meta分析显示，以下患者术后无论是单独化疗还是放化疗联合，都能带来明显生存受益：非全切患者，无论年龄大小；术后肿瘤残留＞1cm；术前肿瘤直径＞4cm或年龄≥40岁。其中异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）突变型患者术后化疗联合标准放疗效果更好，而TMZ对于1p/19q联合缺失患者能明显减慢肿瘤生长（III级证据）。不过，对于术后最佳化疗时机、化疗剂量及持续时间的选择，目前仍没有明确标准。

为了避免放疗带来的长期认知功能障碍，TMZ能否作为LGGs术后首选治疗方案，而延迟数年后再放疗？EORTC 22033-26033 III期临床试验发现放疗和TMZ相比，两组PFS差异不明显，TMZ组中位OS为74月，而放疗组尚未达到。这意味着单独TMZ化疗作为高风险LGGs患者术后第一治疗方案，效果较差。但由于随访时间较短（45.5月），数据尚不成熟，需进一步随访观察。

4　小结

LGGs的治疗目前主要包括手术、放化疗。对于有颅高压，神经系统症状明显的患者手术指征明确，通常需立即手术。而年龄较轻（＜40岁）、临近功能区且症状不明显者及仅药物可控制癫痫的患者推荐尽早手术。如有条件，建议术中结合IEM，安全地最大范围切除，尽可能做到全切或超全切。对于＜40岁、全切/超全切、IDH1/2突变和1p/19q联合缺失的低风险患者术后可先化疗，待肿瘤进展或复发时再放疗。而术后肿瘤残留、神经症状明显的高风险LGGs患者，建议术后早期放化疗联合进行。至于肿瘤临近功能区且症状不明显患者的术后放化疗方案，目前仍需进一步探索性研究。化疗可选TMZ，放疗推荐一般剂量1.8Gy/（50.4Gy-54Gy），使用常规放疗方式局部放疗。

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10.3969/j.issn.1002-0152.2016.08.014

*安徽医科大学第一附属医院神经外科（合肥 230022）

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R739.41（

2016-07-08）

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