生物学指标预测社区获得性肺炎患者预后的作用

张婉丽， 曹同瓦

·综述·

生物学指标预测社区获得性肺炎患者预后的作用

张婉丽， 曹同瓦

社区获得性肺炎； 生物学指标； 疾病评分系统

1 概述

感染性疾病造成的死亡约占每年世界总死亡的25.5 %，而呼吸道感染导致的死亡约占感染性疾病的33.9 %［1］。社区获得性肺炎（CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。CAP是发展中国家感染性疾病最常见的死亡原因［2-3］。尤其肺炎发展至重症肺炎时除了具有呼吸系统症状外，还可出现全身其他各系统症状［4］，可以认为，重症肺炎是肺炎通向急性呼吸窘迫综合征、慢性呼吸衰竭、脓毒症、多脏器功能障碍综合征等终末状态的重要环节。美国一项大型研究表明，因CAP入院的患者院内病死率明显高于其他原因入院的患者院内病死率（11 %对 5.5 %），并且，1年病死率CAP患者明显高于对照组患者（41 %对 29 %）［5］，所以对CAP患者进行严重度和预后的评估有利于治疗方案的选择和降低病死率。

临床医师根据经验评估CAP患者病情容易出现偏差。另外，常见评估CAP患者病情的方法有肺炎严重度指数（PSI）、CURB-65等，这些评分和分级方法有的比较复杂，难以在门急诊中广泛应用，有的方法虽然比较简单，但不能准确反映CAP患者病情的严重性。评分系统有其自身的局限性，比如CURB-65评分过度强调了患者年龄的重要性，且阳性预测值较低。CURB-65和PSI均不能较好识别出高危需入住重症监护病房（ICU）的CAP患者［6］。

生物学指标的作用包括：辅助判定患者是否纳入试验、阐明药物的作用机制、证明药物具有特殊的生物学效应、判别试验人群受益或受害、作为疾病预后的标记。选择任何生物学标记作为对预后判断的估计，有两点需要注意，一是选择指标的目的，即观察者需对疾病演变过程中指标出现及变化的意义有深入的了解，这样就不至于将指标看成是孤立的数字，而是疾病通过指标向我们预报未来的走向；二是要清楚指标适用的环境，做到有的放矢。

众所周知，CAP住院患者在感染、炎症、凝血三方面指标会表现出显著异常。感染方面，各种致病菌通过产生各种毒素、破坏机体免疫屏障等机制侵袭宿主；炎症方面，感染会引起患者全身释放出大量的促炎因子及脂质介质；凝血方面，机体处于高凝状态。严重的感染会引起全身出、止血体系平衡被打破，包括凝血系统的激活和纤溶系统受抑制，肺部感染时，同样的改变也发生在肺泡间隔。凝血是为了将炎症限制在局部，但是过度的凝血会引起全身微血栓的形成，进而造成全身器官功能障碍［7］。我们可以通过感染、炎症、凝血甚至基因层面来辅助判断患者有无感染，是否需要入住ICU，病情恶化致死亡的可能，药物及其他治疗干预的效应。

很多生物学标记在评估CAP患者预后方面会与临床常用的评分系统作比较，故先将评分系统加以阐述。

2 评估CAP预后的评分系统

临床有很多评分分级系统用于评估疾病的严重程度，如急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ评分）、CAP CURB-65和CRB-65评分系统、肺炎严重指数（PSI）等。但是有些评分系统计分项目繁多，不利于临床实践应用，而且其准确性也受到了质疑［8-9］。

APACHEⅡ评分广泛应用于评估危重症患者的病情严重程度，与住院病死率密切相关，预测病死率的正确率高达86 %，其分值越高，代表病情越严重、死亡率越高［10］。APACHEⅡ评分对机械通气发生率及死亡预测率均较高，曲线下面积（AUC）分别为0.72和0.88［11］。死亡组比存活组患者入院时和第3、7天的APACHEⅡ评分显著升高［12］，提示重症肺炎患者治疗后的APACHEⅡ评分动态变化情况可以作为患者病情及预后判断的参考。但是，APACHEⅡ评分受患者年龄及慢性健康因素影响，有时APACHEⅡ评分对临床预后评价效果不佳，如研究中有个别患者经规范治疗后APACHEⅡ评分虽较高，患者预后仍较好，表明APACHEⅡ对肺炎预后评估有一定的局限性。

CURB-65评分，一项1 016例患者入选的大型前瞻性研究表明，CURB-65评分（AUC=0.733）、PSI（AUC=0.736）较CRB-65评分（AUC=0.694）预测30 d死亡率的效能略高，并且3种评分系统虽有较高的阴性预测值，但是阳性预测值较低。有学者指出，CURB-65评分可能在初始对CAP患者进行评估时优于全身炎性反应综合征标准和标准化的早期预警评分［13］。

这些评分系统尽管能识别出只需门诊治疗的低危患者，但是却不能快速识别需要入住ICU强化生命支持的重症肺炎患者，这些高危患者的早期识别有助于他们尽早接受合理有效的治疗，从而大大减少病死率。这就迫切需要发掘其他用于评估CAP严重程度的生物学指标。

3 降钙素原（PCT）和C反应蛋白（CRP） 与CAP的关系

3.1 PCT

PCT是降钙素的前体物质，正常人体PCT水平＜0.1 μg/L，严重细菌感染时，引发肿瘤坏死因子（TNF）和（或）白细胞介素-6（IL-6）释放，血中PCT水平会升高，而在病毒感染、免疫性疾病以及肿瘤等疾病中，PCT水平仅轻度升高［14］。CANALE［15］等发现，当存在炎性反应时，PCT水平会升高。PCT水平与炎症严重程度呈正相关，当炎症得到控制，病情逐渐缓解，PCT水平也会逐渐下降至正常水平［16-17］，证明了PCT在感染性疾病的诊断和预后中的作用［18］。目前研究发现，PCT对细菌性肺炎的诊断灵敏度为82 %，特异度为84 %［19-22］。

PCT不能确诊肺炎，但是能够通过PCT判断肺炎严重程度以及预测患者是否会发生并发症。临床中当PCT＞2 μg/L时，发生感染相关并发症的危险度增高［23］，感染并发症包括脓毒症休克、多器官功能障碍综合征、急性呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血等，同时研究发现PCT预测血流感染的效果也较好，当然，这些并发症的发生会引起病死率的升高，由此可见，PCT可以作为肺炎判断病情严重程度及预后的可靠指标。

有研究表明，就革兰阳性菌而言，肺炎链球菌感染后PCT数值高于金黄色葡萄球菌感染时的PCT数值。如患者为肺炎链球菌感染，大多数入院时的PCT值＞2 μg/L［23］。PCT不仅能够提示患者感染的菌种，也能够评估患者对治疗的反应，给抗菌药物的降阶梯治疗提供依据，已证实PCT检测对减少CAP患者抗菌药物的使用有意义［24］。

MULLER等［25］发现，PCT（AUC=0.88）较CRP（AUC=0.73）和白细胞计数（AUC=0.69）辅助诊断CAP更准确。相反，通过临床症状和体征辅助诊断CAP的效能不高，如发热、咯痰、肺部听诊的AUC仅为0.3～0.6。除此以外，PCT和PSI分级具有重要的对应关系，PSI Ⅴ级时，PCT水平会显著升高，但是也有患者PSI分级属于高危组，但是PCT水平仍然正常的情况。匹兹堡大学的大型研究发现，PSI Ⅳ或Ⅴ级的CAP患者初始的PCT水平是较低的（PCT＜0.1 μg/L），这些患者30 d及90 d的病死率也较低，他们住院的时间较短，入住ICU的可能性也较低，这种情况也见于CURB-65评分计分较高的患者［26］。尽管有时根据临床表现计算得出的计分很高，但是正常的PCT水平能够预测患者处于低危状态。PCT联合评分系统可提高评分判断预后的效能。

研究已证实血清PCT水平的升高与感染的部位和严重程度密切相关，对鉴别细菌感染和炎性反应的价值明显高于白细胞计数、中性粒细胞比率和CRP［27］。

3.2 CRP

CRP是肝脏合成的急性时相蛋白，通常CRP＞20 mg/L考虑为细菌感染。CHALMERS等［28］认为，CRP水平可作为预测CAP严重程度的一项独立指标。有研究表明，在CAP患者中，入院时CRP水平的高低，是反映炎性疾病预后的危险因素［29］。BIRCAN等［30］报道，严重程度不同的CAP组间CRP水平有明显差异，提示CRP与CAP的严重程度相关。有研究显示CRP和PCT能反映机体内毒素水平，且与肺组织病理标本的严重程度一致，反映肺损伤的严重程度［31］。但是，CRP检测不能确定感染致病菌的种类，因而不能将CRP作为一种优先的检查项目来指导抗菌药物使用［32］。机体发生感染时CRP会迅速升高，感染一旦控制后CRP水平迅速下降，且不受抗炎药、免疫抑制剂和激素等影响，当感染控制和病情恢复后，CRP可下降到正常范围，因此CRP在观察肺部感染治疗反应和指导抗菌药物疗程方面具有重要意义［33］。

3.3 PCT和CRP比较

PCT和CRP均可用于评估CAP的预后，两者的差异为：①在病程初期，PCT升高较CRP快，当感染得到控制，PCT下降也较CRP快。②局部感染时即轻症肺炎时PCT一般不升高或仅轻度升高，而CRP升高明显，表明不存在全身系统感染时，CRP更为敏感。而存在全身表现严重感染时，检测PCT的意义更大。

PCT较CRP和白细胞计数能更加准确区分重症肺炎［34］。

4 其他激素前体

一项多中心的前瞻性试验证明了几种激素前体可以预测CAP严重程度和死亡风险［35］。肺炎时，由于肺通气/血流比例失衡，机体通过释放一系列血管活性物质，如一氧化氮、血管紧张素Ⅱ、内皮素等作用于肺循环，致肺循环阻力增高，心脏负荷增加，最终导致心房利钠肽原（proBNP）水平增高。正如PCT＜0.15 μg/L预测患者30 d生存率高于98 %一样，proBNP＜116 pmol/L也具有近似的作用。proBNP预测机械通气发生率及病死率的价值均较高（AUC均为0.82），proBNP最佳界值为660 ng/L，提示当proBNP＞660 ng/L时，患者机械通气率及病死率均增高［11］。最具有预测价值的指标是血管加压素原（proAVP），如果患者proAVP≤28.8 pmol/L，98 %患者可能生存。28 d内死亡的患者初始proAVP和proBNP中位值均显著高于生存者。在多变量分析中，随着疾病严重程度的升级以及CRB-65评分的升高，proAVP和proBNP也随之升高，因此，这2个指标能有效地预测死亡。此外，还有一个具有近似预测效能的指标，为肾上腺髓质素原（proADM），一项来自急诊室的研究表明，随着患者PSI分级的增高，proADM数值也随之升高。入院时初始的proADM数值升高预示着患者死亡风险增高。

5 炎性指标与CAP

当内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞受到内毒素、干扰素、IL-1刺激后，会分泌IL-6，启动炎性反应［36］。研究表明，IL-6水平可以诊断感染及判断预后，但亦有资料表明，重症肺炎患者血清及肺泡灌洗液中IL-6水平与病情严重程度无明显相关性［37］。有研究显示，虽然死亡组较生存组患者病程初期IL-6水平高，但是两组无显著差异，随着病情发展，两组IL-6水平均逐渐下降，可能是因为在重症肺炎患者病程初期，肺泡巨噬细胞在内毒素刺激下释放大量的TNF-α和IL-6，但随后其释放TNF-α和IL-6的能力受抑制，所以IL-6呈下降趋势［38］。在一项前瞻性研究中，观察3 075名健康人6.5年后发生CAP的情况，发现研究初始时如果患者TNF-α和IL-6都大于等于统计四分位数的三分位水平（将样本中数值由小到大排列后第75 %的数字），发生CAP的概率最大，如果TNF-α和IL-6任一指标大于等于三分位水平，发生CAP的概率居中，如TNF-α和IL-6数值均小于三分位水平，发生CAP的概率最小［39］。除细菌因素外，其他非感染因素也会引起IL-6非特异性升高，从而限制了IL-6对感染的诊断价值［40］。研究表明，CAP患者出院时测量促炎因子IL-6和抑炎因子IL-10的水平对预后评估有价值［41］，出院时如果IL-6水平升高，出院后病死率为20 %，如果出院时IL-10升高，出院后病死率为15 %，如果出院时IL-6和IL-10水平均低，出院后病死率降低三分之一。

6 凝血指标、血小板计数与CAP

6.1 D-二聚体

D-二聚体的形成需要经由活化因子作用后，通过交联反应产生的蛋白产物再经体内的水解作用，最终生成一种特异性的标志物，是机体处于血液高凝状态，体内促凝因子异常，溶解异常增强的产物。已证实，凝血和纤溶系统是炎性反应的重要组成部分和反应环节。感染和创伤过程中所释放的TNF、IL-6等细胞因子可以激活凝血和抑制纤溶系统，并出现抗凝物质比如抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、活化蛋白C（APC）和组织因子途径抑制物（TFPI）减少或活性下降，导致血管床内广泛的纤维蛋白沉积，甚至出现弥散性血管内凝血。感染可导致D-二聚体水平增高已被普遍认同。肺部感染所致患者体内D-二聚体水平变化的研究引起了学者们广泛兴趣［42］。一项302例CAP患者前瞻性研究发现，重症肺炎患者死亡组比生存组D-二聚体水平显著增高（3 786 μg/L 对 1 609 μg/L）［43］。随着CURB-65评分及PSI的升高，D-二聚体水平也会随之升高［44］。PSI分级Ⅴ级的患者，当D-二聚体水平＜500 μg/L时，病死率为8 %，而当D-二聚体水平上升至5 000 μg/L时，病死率高达77 %。PSI Ⅳ级的患者病死率较低，当D-二聚体数值＞2 000 μg/L时，病死率为10 %。另外，D-二聚体水平升高也预示了需要机械通气。有研究表明，确诊CAP时即应测D-二聚体，D-二聚体数值＞600 μg/L时用以区分轻症和重症肺炎，当D-二聚体数值＞2 000 μg/L时，高度提示死亡［43］。在预测30 d病死率方面，D-二聚体数值、PSI≥Ⅳ级、CURB-65≥3无显著差异，D-二聚体的AUC和联合CURB-65评分和PSI的AUC一样［44］。值得一提的是，TFPI为重症肺炎的治疗提供了新的思路。

6.2 血小板计数

血小板计数是临床常规检测项目，但我们很少将血小板计数与重症肺炎的预后联系起来。1989年有学者通过回顾性的研究发现，重症肺炎患者入院时血小板计数越低，病死率越高［45］。近年来，诸多数据表明血小板减少是重症肺炎患者出现不良预后的指标。血小板减少已经被写入美国感染协会（IDSA）/美国胸科协会（ATS）制订的重症肺炎诊断标准的次要标准［46］。有文献报道，血小板计数＜50×109/L是独立预测死亡的指标［47］。血小板计数的动态变化较单独测量入院时的血小板计数更有评估预后的价值［48］。在感染情况下也经常出现血小板计数增多的情况，但考虑是一种机体正常的免疫反应。有学者发现，血小板增多是CAP不良预后的指标，不同于血小板减少的患者好发于老年人群，更易合并慢性心脏和肝脏疾病，更易表现为脓毒症、脓毒症休克、需要有创通气及入住ICU；而血小板增多的患者好发于比较年轻的人群，更易合并有呼吸系统疾病，更易表现为胸膜腔积液和积脓［49］。

7 基因标记与CAP

罹患CAP、 严重脓毒血症的风险与很多基因多态性相关。这种多态性影响基因对病原菌的识别（影响Toll样受体和CD14），通过影响编码TNF、 IL-6、IL-10、IL-18的基因，影响炎性反应过程，和通过影响编码凝血物质的基因影响凝血，这些凝血物质包括纤溶酶原激活物抑制剂-1、V因子、蛋白C和纤维蛋白原。

具有单核苷酸多态性（SNP）的患者，TNF水平增高，更易发展为脓毒症休克［50］。对CAP患者的研究发现，因基因型AA导致的基因多态性产生热休克蛋白70-2和淋巴毒素α +250，具有热休克蛋白70-2的患者有20 %概率由CAP发展成脓毒症休克，而具有淋巴毒素α +250的患者有15 %概率罹患脓毒症休克［50］。加拿大学者WATTANATHUM等［51］研究了IL-10单核苷酸基因多态性对肺炎患者预后的影响。通过研究IL-10基因上3个SNP，他们识别出一种单倍体，这种单倍体增加了肺炎患者发展成脓毒症直至死亡的概率，携带这种单倍体1个或2个拷贝的患者28 d病死率为51 %，而未携带拷贝者病死率为29 %。而且携带这种单倍体的患者需要更多升压药物支持，且合并更严重的肾脏、肝脏和血液学的异常。但是这种SNP不能预测肺部以外其他部位感染的预后。

凝血系统基因多态性与肺炎易感性相关。有国外学者研究了4G/5G基因多态性和其他突变增加了纤溶激活物抑制剂-1的表达，从而使患者发生CAP的概率成倍增加［52］。

8 PCT对治疗决策的影响

巴塞尔学者CHRIST-CRAIN等［53］率先利用PCT指导急诊CAP患者的治疗。研究显示，利用PCT可减少20 %抗菌药物的使用，且抗菌药物使用疗程从＞12 d降到了5 d。在PCT协助下，抗菌药物使用与疾病严重程度更为一致，PSI低危患者（PSIⅠ-Ⅱ）疗程由原来的12 d调整为4 d。一项对1 000例下呼吸道感染患者的研究表明，在PCT指导下使用抗菌药物与标准使用抗菌药物的临床预后是一致的［54］。PCT还有助于识别10 %～15 % CAP治疗失败（病死率约40 %）的患者，其中治疗失败包括需要机械通气、升压药支持和其他器官支持。研究结果表明，第1天的IL-6水平与晚期治疗失败（发生在72 h后）相关，而PCT与早期治疗失败相关（发生在72 h以内）［55］，因此，PCT在早期识别患者病情进展方面有特殊价值。

9 结语

肺炎的管理重在早期识别高危患者并判断患者是否会发生严重的并发症，临床评分系统有其自身的局限性，感染、炎症、凝血等生物学指标在识别会发展成重症肺炎的高危患者方面价值较大，各生物学指标评估CAP患者的预后有其自身的缺陷，可以动态监测其数值变化，并与患者同期的症状、体征、影像学表现以及病原学检测结果等结合起来，同时，联合检测感染、炎症和凝血等相关指标可提高评估CAP患者预后的准确性。

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The role of biomarkers in predicting the outcomes of the patients with community-acquired pneumonia

ZHANG Wanli， CAO Tongwa.
（Department of Critical Care Medicine， Huashan Hospital of Fudan University，Shanghai 200040， China）

R563.1

A

1009-7708 （ 2016） 05-0655-07

10.16718/j.1009-7708.2016.05.024

2015-04-13

2016-02-15

复旦大学附属华山医院危重病科，上海 200040。

张婉丽（1989—），女，硕士研究生，主要从事肺部感染的临床研究。

曹同瓦，E-mail：caotongwa@sohu.com。