基于中药活性的创新药物研究

魏伯平，赵梦杰，袁岸，龚小红，李燕，李芸霞

·综述进展·

基于中药活性的创新药物研究

魏伯平1，赵梦杰2，袁岸2，龚小红2，李燕2，李芸霞2

中药创新药物的研究近年来备受关注，本文综述了国内外中药的研究现状，结合我国中药研究的发展现状，分析中药创新的几个研究方向，提出了中药创新药物研究存在的问题以及对其未来的发展趋势与方向。为今后对中药创新药物的研究提供一些参考。

中药创新药物；研究方向；存在问题；发展趋势

一、研究背景

中药是中华民族的瑰宝，实现中药的现代化，对中华民族的伟大复兴具有重要意义。我国中长期(2006-2020)国家科技重大专项中专门设立了 “重大新药创制专项”，强化了对中药研发的支持，其中1/3的项目来自中药[1]。不难看出，其目的就是要创制一批对重大疾病具有较好治疗作用和自主知识产权的创新药物,降低我国对国外新药的依赖[2]。创新药物研发是一项风险高、耗费时间长、投入资金巨大的工程，从最初的新药物的发现到药物上市,成功率仅为1/5000[3]。而中药的多靶点治疗是很多西药创新药物很难达到的，目前，我国国家自然科学基金资助的中药的研究项目大多是以寻找新的活性物质或资源为目的，开展创新药物的基础研究，主要针对癌症[4]、艾滋病、溃疡、老年痴呆症[5]，子宫肌瘤[6]，动脉粥样硬化、脂质过氧化等目前国内外尚无特效药物的疾病，为寻找其特效药，中药创新药物的出现已经迫在眉睫。

然而对于何为“中药创新药物”,目前尚无统一的认识。有认为具有新结构的有效成分、新的有效部位、新作用机制或作用靶点、新剂型、新发现的适应症或功能, 具有临床明显治疗优势的药物主治、无临床应用史或无中医理论指导组方的中药等等,均应属于中药创新药物的范畴。上述关于中药创新药物的概念有的是基于化学创新药物的概念而界定的,有的则是相对于传统中药的用药形式、组方或制剂而提出的。其概念和范围尚难以界定,目前的法规中也未予以明确[7]。

1 国际对中药的研究现状

国际上，中药是正在发展并拥有巨大增长潜力的药物，其越来越受欧美地区消费者的青睐。日益扩大的中药市场规模，加上正统疗法对于疾病的治疗具有一定程度的副作用，促使更多的人渴望尝试其它的替代疗法。国际上对中药的应用的情况如何？我们以美国、德国、法国、印度和日本为例[8]进行介绍。

1.1 美国中药发展概况

美国是全球最发达的国家之一，政府对于中药的生产与利用给予了高度重视。1994 年美国联邦法通过《膳食补充品健康与教育法》，规定中药材可以得到合法使用，中药成分的药品出现在各大药房，整个中药市场充满了生命力。2000年，美国中药极其相关产品零售额约为42亿美元。更有资料指出，全美有百分之六十、七十的癌症晚期病人，将中药作为最后、甚至是唯一的医治癌症的希望。美中不足的是，美国只对20-30种中药进行开发。美国的中药补充品类型以单一药为主的占64.2%，复方或者配方产品占35.8%，其中，部分配方品是指定的专一配方，在配方中加入多种中药、维生素和矿物质等，主要是起到预防疾病的功效[8]。2004年FDA首度禁止含麻黄素的保健食品贩卖，原因是使用含麻黄素（Ephedra）的配方草药的保健食品，导致美国心脏病及死亡案例增加，并且随着自我照护意识地不断提高以及健康应用相关产品地相继上市，中药的有效性和安全性以及对中药的有效开发成为政府法规与消费者高度重视的议题[9]。

1.2 德国中药发展概况

德国 1978 年通过《药物法》，该法规定中药合法使用，严格规定了中药管理的规范性。在德国，由于中药具有治疗、减轻、预防疾病或不良症状的特性，被视为德国药品产业的重要环节。德国对中药做了大量的科学研究，以确保中药产品投放到市场上的安全性和有效性。德国是欧洲地区中药产品最大的市场，德国最知名的企业有将银杏产品EGb 761 推广到全球的 Dr. Willmar Schwabe 制药公司，及许多跨国的药品公司，如 Boehringer Ingelheim、Merck 和 Novartis 等。德国需求成长的主要原因是传统医学被社会各界人士广泛接受，并且被纳入国家的医疗保险制度中。目前，德国许多中药提取物的产品只能由政府授权的药局当作处方药销售，且销售的价格与非处方药的销售渠道的相比，是比较高的。在过去的数十年间，德国保健、医疗学术单位广泛研究了中药成分的治疗和预防效果，显著的临床试验结果使得萃取物可被应用于治疗病人的处方中，最明显的例子莫过于在其它国家引起功效争论的贯叶连翘，在德国仍然被用于治疗轻度忧郁症。整理 2005 年德国对草药原料的进出口种类可知，进口量最大的是茶叶类，其次是草本根茎类；出口的主要是蛇麻实（Humulus Lupulus）。近年来不断扩大生产量现象，可预期德国未来将持续担任草药萃取物净出口国（Net Exporter）角色，且身为施行天然和替代医学的领导国家，德国亦提供给其它国籍供货商一个具有吸引力的目标市场。

1.3 法国中药发展概况

法国是欧洲地区使用替代疗法或天然中药材高消耗量的国家之一，部分中药材的萃取物也已经被纳入到医疗保险制度中。法国著名制造商是 Boire、Lehning和 Merck Medication Familiale （Merck KGaA 子公司）等。随着天然和替代保健食品和药品在西欧国家不断地推进，在法国，许多具有高附加价值的中药保健品已经被允许作为非处方药品市场销售，且深受消费者青睐。除了膳食补充品，法国的食品和药品制造商也开始将中药材萃取物添加在其它营养和特殊保健品中，如Merck Medication Familiale 开发了一系列茶品，包括可减重、帮助消化、安眠和循环系统保健等。根据法国当地对于产品生产和广泛接受度的趋势，法国的中药材萃取产品市场势必持续扩大。而严谨的政府法规将扮演监控这些天然和替代疗法产品的角色，并使草药提取产品被视同药品般规范安全和有效。

1.4 印度中草药发展概况

印度使用草药的历史悠久，在国内十分普及，被称为印度草医学，所以印度的相关替代辅助疗法得到了持续发展。印度是世界主要药用植物生产大国，同时也是全球重要草药出口国，2005 年出口植物排行榜前三名是：红茶叶（约 17万公吨）、姜黄（3.7 万公吨）、洋车前子（约 1.8 万公吨）。印度草医学疗法制造商有 Emami Group、Kopran 及Himalaya Drug Company 等。此外，印度传统疗法Ayurvedic 近来在全球造成风行，相对地增加印度在Abana 等草药产品出口机会，以当作 Ayurvedic 疗法辅助产品。近年来，印度政府为了提升其全球药材产品的市场占有率，开始严格规范产品质量，对于出口的传统草药加强重金属检测，并对传统药物进行了高标准的安全性和功效性确认，提供境内制造商GMP 生产规范，以改善草药萃取产品质量，由此可发现印度在拓展其中草药产品外销市场的强烈企图。

1.5 日本中草药发展概况

日本是除中国外最早使用中草药的国家，更是最早准许西医开具《汉方》处方制剂并纳入医疗保险给付国家。日本在对药品的管理上有一套严格的制度，在中草药的管理上与西药的管理的原则是一样的，皆是实行严格管控制度。传统医学与替代疗法在日本属于预防医学和自我照护的范畴内，所需要的中草药产品基本都由日本本土药品制造商所提供，如中外制药（Chugai Pharmaceutical Co.） 、第一三共公司（Daiichi Sankyo Co.）与和田边制药（Tanabe Seiyaku）等皆开发与制造中草药保健产品，并提供给国际与国内市场。日本制造商也开始致力于开发具有特色的中药材新成分，并且不断积极地建立策略联盟网络，如伊藤忠商事株式会社（Itochu）和中国植物药生产商三九医药公司（Sanjiu Enterprise Group），通过科研合作、共同开发、特色营销和生产各种天然植物萃取产品来逐步扩大国际上中药产品市场占有率。再者，日本市场上近来着重于开发含有复方成分的保健产品，如：养命酒制造株事会社（Yomeishu Seizo）推出的内含 14 种草药萃取物的滋补产品，具有抗疲劳、发烧、增加血液循环和改善食欲不振等效果。此外，日本市场对于在保健功效与安全性上存在争议的银杏和贯叶连翘的需求日益缓和[10]。

2 我国对中药创新药物研究现状

目前，我国中药研发水平还相对低，难出具有重大创新的研发成果。虽然我国拥有国外难以比拟的中药产业人员储备优势，但是政府和企业对中药研发投入还远远不够。同时由于我国的科研制度还不够健全，在中药科研界尚未形成规范化、系统化的理论体系及行为规范，使得长期以来中药在研发创新方面，同国外科研机构研发西药相比存在着明显的差距。

但值得肯定的是，我国的中医药理论保存着特有的传统文化特点。近年来我国用现代科学技术来阐明其科学内涵，用现代科学术语解释中药配方中的药性理论和配伍理论，以及阐述中药的定性、定量机理以及复方药物的物质基础和作用机理，但是为了使得国外患者更容易接受中药产品，还需用科学数据阐述说明中药的有效性和安全性。所以，我国中药研发和生产需要进行技术创新。目前，国内在药品检测环节中并没有按照国际上所通行的药理和毒理学试验标准操作进行，国内的标准实验室也多未得到国际认可，中药临床试验的标准也大多达不到临床试验规范。技术的落后和技术创新的能力不足在很大程度上阻碍了中药与国际接轨，影响了中药在国际市场上的潜在价值的实现。

3 我国对中药活性成分的研究方向

3.1 生物活性成分的研究

天然成分的提取分离、结构鉴定以及药理作用的研究在天然药物中占得比重较大。其中，既有在传统中药原有的药用功能的基础上对其活性成分进行提取、分离，也有主要活性成分已经清楚的传统中药中发现新的活性成分并进行提取、分离。对上述两类活性成分中进一步的提取分离，得到的化合物单体进行结构鉴定，并选用适当的药理模型开展进一步实验，进行活性评价及作用机制的探讨，寻找作用靶点。将药物结构和作用机制有机的结合起来，以阐明其活性，为新药研发奠定基础。

目前，生物化学成分的研究在中药活性成分研究中占较大比例，包括道地药材化学成分的提取、分离、结构鉴定，分析中药中所含的成分类型。活性化合物的合成研究在探索产量极微而生物活性强、疗效好的化合物的合成或半合成方法，能解决天然动植物资源有限、供应不足的矛盾。

3.2 中药活性成分构效关系的研究

中药活性成份构效关系的研究主要有中药单体化合物的构效关系研究，以及把构效关系研究生物活性成分研究结合起来的研究工作。目的是以活性成分为先导，合成一系列同类化合物，用适当药理模型筛选，以期得到高效低毒的新药；或者根据构效关系研究的结果，利用计算机分子模拟与辅助设计的方法设计高活性分子，利用X衍射研究分子立体结构参数，发现化合物基团的改变对化合物立体构象、物理化学性质、分子内张力以及生物活性的影响。构效关系研究中还包括应用计算机分子图形学及计算化学进行综合性比较，分析活性分子与弱活性分子乃至无活性分子的构象差异，与疗效确切的先导物进行比较，探讨生物分子的活性构象，并逐步进行优化，寻找新型高活性、低毒药物。

3.3 中药活性成分分离技术的研究

一种技术的突破，往往可以极大地推进该领域的发展。寻找到方法简单，操作方便，可定向分离出目标化合物的方法，是目前研究中药活性成分的重要内容之一。为了找到防治疾病的活性成分(作用物质基础),探明其作用机理,阐明中药防治疾病的科学内涵,传统的方法是首先建立与疾病相关的药效评价模型或者公认的活性筛选体系,选用临床基础较好的中药制剂。先用动物模型或者公认的活性筛选体系进行药效活性的确认和评价;随后进行活性部位的筛选,追踪分离得到活性部位;再从活性部位中追踪分离得到活性成分,测定它们的结构,确认它们的活性,探讨它们的作用机理[11]。随着科技的发展，在分离过程中除了使用一些常用的植物化学的提取技术和结构鉴定外，许多更加新型的精密准确的分离方法不断出现，质谱、核磁新技术近年来取得了很大的应用。这些方法和技术，使很多结构复杂的微量成分也可获得纯品，并且能够获得其准确的化学结构，极大地丰富重要的来源[12]。

4 存在的问题与展望

4.1 对中药创新药物研究现存问题

4.1.1 传统的中药物质基础研究存在的问题

传统的中药物质基础研究一般先进行系统的化学成分分离，再进行生物活性或药效作用筛选，明确有效成分。这种研究方法时间长、效率低，在化合物的分离上消耗大量的时间；化学成分研究不能与生物活性筛选密切结合，往往化学成分研究得比较清楚，但有效成分仍未阐明；化学成分研究结果仅以论文发表，不能很好的记录研究结果，造成大量研究的重复。

4.1.2 新的研究思路和方法存在的不足

近 10 年来新出现的各种研究思路和方法，特别是一些从整体成分上研究中药物质基础的思路和方法，例如计算机虚拟技术，基于计算机虚拟筛选的中药物质基础研究虽然可以处理庞大的数据和整合利用海量的信息资源，一定程度上促进了中药物质基础的阐明，对于中药复杂体系的研究来说有一定的启示和帮助，但是所预测的结果还需要大量的生物实验进行验证[13]。

4.1.3 生物活性研究方法存在的问题

随着生命科学的发展，很多疾病的分子机制得以阐明，基于这些机制的体外筛选方法或细胞系得以建立，特别是高通量筛选技术的推广应用，大大提高了中药活性成分的筛选速度，但随之而来产生了过分重视或局限于体外筛选和计算机虚拟筛选的趋势，没有再从整体水平进一步证实其药理作用，所得到的研究结果难以保证其有效性[14]。

4.1.4 中药应用于临床存在的问题

目前，我国对中药活性成分的创新药物研究有很大的前景，但是中药创新药物临床试验还存在很多不足如：我国临床试验机构对中药活性成分创新药物临床试验过程中的风险把控能力较弱等。

4.2 关于中药活性成分创新药物研究展望

4.2.1 对于临床应用可通过我国药物临床试验机构创新药物试验的现状和存在问题,借鉴国际组织和发达国家有关法律法规,建立一套符合我国国情的药物临床试验机构创新药物风险管理评价体系,为降低创新药物临床研究可能出现的风险,提高我国创新药物临床研究质量提供多角度的科学依据[15～16]。

4.2.2 对于从中药中创新药物的研究，为了获得高效低毒的创新药物，可以天然活性物为先导合成一系列结构类似物进行构效关系研究等[17]。研究代表性常用中药及其复方的药效物质和作用机理对实现中药现代化是至关重要的。

4.2.3 对中药活性成分进行组方，目标是要进行理论创新和体系创新，建立自主创新的符合中医药特色的中药复方药物创新体系[18]，并推动与国际的互认，在此基础上开发出中医药特色明显、配伍科学合理、药效成分基本清楚、机制基本明确、安全可控的复方中药创新药[19]，这不仅仅是医药界的福音，更是中华文化的一次伟大的复兴。

5 结语

中药活性成分研究是中药现代研究的基础。本文通过对中药的存在意义，中药活性分子的研究背景及其国内外进展，中药创新药物存在的弊端及其展望提出了中药活性成分的创新药物研究的必要性，及其对未来医药界中药对世界的重要性，更加说明了中医药作为中国的国粹不可被历史抛弃的绝对性。

[1] 杨波,黄泰康.世界新药研发趋势[J].中国药物经济学,2009,(1): 44.

[2] 孙宇,米献森,李鹏燕,等.“重大新药创制”重大专项:我国药物创新体系建设与发展的新引擎[J].中国新药杂志,2013(08):868.

[3] 曲凤宏,黄泰康.国家创新药物体系建设及发展战略[J].中国新药杂志,2006(01):1.

[4] Xu H, Zhao X, Liu X, Antitumor effects of traditional Chinese medicine targeting the cellular apoptotic pathway.[J] Drug Des Devel Ther,2015,9:2735.

[5] Li X, Chen Y, Lai Y, et al. Sustainable Utilization of Traditional Chinese Medicine Resources: Systematic Evaluation on Different Production Modes[J].Evid Based Complement Alternat Med. 2015:218901. doi: 10.1155/2015/218901.

In recent years, more and more focus is put on the traditional Chinese medicine (TCM) innovative drug research. The research status of TCM at the domestic and the foreign are reviewed in this paper, combined with the development of TCM in China. The research direction of innovation TCM and the problems existed in Chinese traditional medicine are analyzed in the paper, and some suggestions are put forward on the development trend and direction of TCM to provide reference on the TCM innovative drugs in future.

Traditional Chinese medicine (TCM) innovation drugs; research direction of TCM; existence of the problem; development trend of TCM

R 285

A

1674-926X(2016)04-014-04

1.四川省食品药品检验检测院，四川 成都 610097；

2.成都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室 四川省中药资源系统研究与开发利用重点实验室——省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 611137

魏伯平，男，主管药师，主要从事中药质量控制与安全研究 Email:weiboping@gmail.com

李芸霞，女，博士，研究员，博士生导师，主要从事中药药效物质基础及其安全性评价研究Tel:028-61800231 Email:lyxcdutcm@126.com

2015-09-18

The innovative drugs research based on the effect of traditional Chinese medicine/WEI bo-ping1, ZHAO Meng-jie2, YUAN An2, GONG Xiao-hong2, LI Yan2, LI Yun-xia2//( 1.Sichuan Institute for Food and Drug Control, Chengdu 610097, Sichuan 2.School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan)