慢性阻塞性肺疾病合并支气管扩张患者长期使用ICS的获益与风险

邓体瑛 张恩景

·临床案例·

慢性阻塞性肺疾病合并支气管扩张患者长期使用ICS的获益与风险

邓体瑛 张恩景

探讨慢性阻塞性肺疾病合并支气管扩张患者的稳定期用药方案,确定吸入性糖皮质激素(ICS)对此类患者的获益与风险。通过查阅国内外指南、文献报道、Meta分析等循证级别高的证据,从获益与风险两个角度分别阐述。临床药师参与临床药物治疗过程,根据循证医学证据选择合理用药。慢性阻塞性肺疾病合并支气管扩张C级或D级患者可以使用ICS联合长效支气管扩张剂治疗,为防止肺炎风险可选用较低剂量ICS或选用布地奈德吸入。

慢性阻塞性肺疾病；支气管扩张；吸入性糖皮质激素；临床药师

近年来随着高分辨CT的普遍应用,越来越多慢性阻塞性肺疾病患者发现同时合并有支气管扩张。本文以临床上常见慢性阻塞性肺疾病合并支气管扩张患者的稳定期控制药物的选择为切入点,通过查阅大量文献,探讨此类患者长期应用ICS的获益与风险。现报告如下。

1 临床资料

例1：患者,男,64岁,因”反复咳喘6年,再发伴加重3 d”入院,曾诊断为慢性阻塞性肺疾病,一秒用力呼出量(FEV1)47%。平时吸入噻托溴铵治疗。体格检查：双肺呼吸音低,可闻及少许干湿啰音。肺部CT示：双肺慢性支气管炎、肺气肿。左下肺可见少许支气管扩张。入院后给予甲泼尼龙治疗3 d后换为口服泼尼松片,5 d后停药。另外给予左氧氟沙星抗感染治疗。患者好转出院后给予噻托溴铵干粉吸入剂。

例2：患者,男,68岁。肺功能示：极重度阻塞性通气功能障碍。今年已因慢性阻塞性肺疾病急性加重第3次入院治疗,肺部CT示:双肺慢性支气管炎、肺气肿伴双肺下叶感染。左下叶支气管扩张。体格检查：双肺呼吸音粗,可闻及干湿啰音。入院后给予布地奈德雾化吸入7 d,头孢噻利抗感染治疗7 d,患者好转出院带药为噻托溴铵干粉吸入剂。

2 讨论

对上述2例均为慢性阻塞性肺疾病极重度且频繁发作的患者,长期使用噻托溴铵干粉吸入,临床药师已确认患者掌握了正确的吸入剂使用方法,用药依从性良好,但仍频繁发作。根据慢性阻塞性肺疾病指南的综合评估,应使用长效β受体激动剂(LABA)联合ICS,但患者合并支气管扩张,医生只给予噻托溴铵(LAMA)作为稳定期治疗用药。对于慢性阻塞性肺疾病合并支气管扩张ICS发生肺部感染的风险及ICS给此类患者的风险-获益情况,作者查阅了国内外指南和最新研究,希望能为此类患者稳定期治疗方案提供一些建议。

2.1 中重度高风险慢性阻塞性肺疾病患者使用ICS的必要性及撤除的风险 根据2016年慢性阻塞性肺疾病诊断治疗和预防的全球策略,慢性阻塞性肺疾病急性加重高风险,尤其是FEV1<50%患者使用ICS规律治疗可改善症状,减少急性加重频率,支气管舒张剂仅针对慢性阻塞性肺疾病气道阻塞的病理学改变,而气道慢性炎症是慢性阻塞性肺疾病疾病进展的核心机制,目前公认ICS+LABA联合可以起到协同治疗的作用。

相关学者在荷兰进行了一项随机双盲安慰剂对照试验,为期7.5年,共纳入114例中重度慢性阻塞性肺疾病患者。在2.5年的时间内分四组进行试验,完成氟替卡松对照氟替卡松沙美特罗的治疗30个月。随后的5年,每年随访发现,在长期治疗方案中撤除ICS的患者,其年度FEV1的下降显著加快［1］。此研究表明从LABA+ICS方案中撤除ICS会面临FEV1下降和生活质量恶化的风险。

相关学者进行了一项为期6个月的随机双盲单中心临床研究,244例患者接受了氟替卡松(500 μg,b.i.d.)治疗4个月后,接下来的6个月观察撤除氟替卡松对患者急性加重的影响。此研究表明撤除氟替卡松后急性加重风险比未撤除组更高(风险比1.5)。

以上研究说明中重度慢性阻塞性肺疾病患者联合使用长效支气管扩张剂联合ICS可有效延缓急性发作次数,延缓FEV1的下降。一旦ICS从治疗中撤除不可避免导致FEV1迅速下降,急性加重次数增加。尤其对于FEV1<50%的重度高风险患者,撤除ICS影响更大,会导致急性加重频繁增加,生活质量下降。

2.2 支气管扩张患者长期使用ICS的疗效观察 在我国《支气管扩张诊断与治疗专家共识》中已明确提出,英国胸科协会《非囊性纤维化支气管扩张指南》同样也提出吸入激素可拮抗气道炎症,少量随机对照试验研究结果显示应用吸入激素可减少痰量,改善患者生活质量,铜绿假单胞菌定植者改善更明显,但对肺功能及急性加重次数并无影响。

相关学者采用大剂量ICS( 氟替卡松,500 μg ,2 次/d) 4 周后 ,支气管扩张患者的痰液中中性粒细胞数 、白细胞介素-1β(IL-1β) 、白细胞介素-8(IL-8)浓度较前明显降低(P<0.01)。结果提示： 对支气管扩张患者,ICS不仅能改善患者的咳嗽、咳痰症状,而且能减轻患者痰液中炎性介质水平。

2.3 慢性阻塞性肺疾病患者长期使用ICS的风险 一项回顾性研究共纳入1750例西班牙马德里医院2000～2007年慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉病(IPA)的患者,其结果表明入院前239例患者中97例接受ICS,其中发展成的IPA占27.8%。住院期间,119例患者接受ICS,发展成IPA的占36.1%。

Singh等［2］做了一个Meta分析,为期1～3年的研究证实,纳入了23096例参加者,显示慢性阻塞性肺疾病患者长期吸入ICS存在显著增加的肺炎风险,FEV1更低的患者发生肺炎风险更高。发生肺炎风险与吸入激素品种有关,氟替卡松导致肺炎风险比布地奈德高很多。

综上所述,对于慢性阻塞性肺疾病合并支气管扩张患者,如果患者肺功能FEV1<50%,分级处于C级或D级的高风险组,同时合并有支气管扩张,稳定期治疗方案中仍需长效支气管扩张剂+ICS。已有很多随机双盲大规模研究证实慢性阻塞性肺疾病重度以上患者从联合治疗中撤除ICS可导致肺功能急剧下降,急性发作增加。但ICS可能带来的风险为肺部感染、肺部真菌感染,其发生率与累计激素的剂量有关,提示医务人员可以选用较低剂量的ICS,而且选用含布地奈德的制剂更为适宜,因有研究表明布地奈德脂溶性较高,发生肺炎的风险较低。但目前慢性阻塞性肺疾病发展到后期较多患者会合并支气管扩张,目前尚无针对这类人群的专门研究,如何在控制慢性阻塞性肺疾病急性发作的同时兼顾支气管扩张的感染仍需进一步大型随机对照临床试验来证实,目前尚没有最佳的解决之道。

［1］Kunz LIZ,Postma DS,Klooster K,et al.Relapse in FEV 1,Decline After Steroid Withdrawal in COPD.Chest,2015,148(2):389-396.

［2］Singh S,Loke YK,Varkey B.Risk of pneumonia associated with long-term use of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a critical review and update.Current Opinion in Pulmonary Medicine,2010,16(2):118-122.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.19.151

2016-09-12］

430030 武汉市第一医院药学部(邓体瑛)；武汉市第三医院光谷分院药学部(张恩景)