妊娠期糖尿病患者应用抗糖尿病药的有效性和安全性

孙章皓，王旭梅

(赤峰市医院药剂科，内蒙古 赤峰　024000)



·综述·

妊娠期糖尿病患者应用抗糖尿病药的有效性和安全性

孙章皓*，王旭梅

(赤峰市医院药剂科，内蒙古 赤峰024000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠前无糖尿病和糖耐量异常，在妊娠期发生或首次发现的糖尿病或糖耐量异常，且分娩后患者发展为2型糖尿病的危险性增加。GDM是妊娠期最常见的内科并发症，对母婴危害较大，妊娠期妇女合并GDM可出现先兆子痫、自然流产、酮症酸中毒，胎儿或婴儿可出现畸形、巨大儿及新生儿呼吸窘迫等。近年来，随着人们生活方式的改变，GDM发病率呈上升趋势，药物治疗已成为综合治疗措施中的重要部分[1]。本文对胰岛素和口服降糖药进行阐述，总结了GDM患者应用抗糖尿病药的有效性和安全性，为临床用药提供参考。

1　胰岛素

人胰岛素治疗GDM安全、有效，其属于美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)妊娠期用药分类标准中的妊娠期B类药物。其降糖效果可靠，不会通过胎盘屏障而对胎儿造成不利影响，且对妊娠期妇女无长期不良反应，故胰岛素一直是GDM患者的首选降糖药，临床应用十分广泛。但需要注意的是，人胰岛素治疗GDM仍存在一些不足之处，如注射后达峰速度慢，血药浓度峰值不能与餐后血糖高峰吻合，容易导致餐后血糖控制不理想及餐前低血糖的发生等。相关研究结果发现，对肽链进行修饰有可能改变胰岛素的理化和生物学特征，从而研制出较传统人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物。胰岛素类似物是对胰岛素的氨基酸序列进行修饰生成的一类物质，其可以模拟胰岛素的生理分泌和作用，并且在结构上与胰岛素相似。

1.1谷赖胰岛素

谷赖胰岛素是在人胰岛素分子结构的基础上用赖氨酸替代B链第3位的门冬酰胺，同时用谷氨酸替代B链第29位的赖氨酸所得到的一种新型速效人胰岛素。其可以减少胰岛素六聚体和二聚体的形成，提高单体的稳定性。谷赖胰岛素皮下注射后能够迅速解离成单体，容易被机体吸收利用。由于谷赖胰岛素起效快、维持时间短，因此可在餐前15 min或者餐后20 min进行皮下注射，以控制餐时血糖的升高。其与甘精胰岛素合用时，可以增强对机体血糖的控制。但是谷赖胰岛素的妊娠药物安全性为C级，因此不建议妊娠期妇女使用。

1.2赖脯胰岛素

赖脯胰岛素是将人胰岛素B链28位的脯氨酸与29位的赖氨酸互换而形成的短效胰岛素类似物。其于1996年通过FDA的批准，妊娠药物安全性为B级。赖脯胰岛素起效快，能在注射后20 min内起效，约1 h血清浓度达到高峰，作用维持时间为3～4 h。

1.3门冬胰岛素

门冬胰岛素是将门冬氨酸取代人胰岛素B链28位的脯氨酸而得到的短效胰岛素类似物。其于1999年通过FDA批准，妊娠药物安全性为B级。门冬胰岛素于2009年6月通过了国家食品药品监督管理总局的批准，成为了中国唯一拥有GDM适应证的胰岛素类似物。皮下注射门冬胰岛素后，起效时间在10～20 min内， 1～3 h内血清浓度达到峰值，作用维持时间为3～5 h[2]。

1.4甘精胰岛素

甘精胰岛素是一种长效胰岛素类似物，其对妊娠期妇女血糖的控制与中性鱼精蛋白胰岛素(neutral protamine hagedorn，NPH)效果相似。夜间使用甘精胰岛素能降低低血糖的发生率，患者的满意度更高[3]。Negrato等[4]对138例妊娠期妇女进行了观察，其中56例为妊娠前患有糖尿病的患者，其中82例为GDM患者，结果显示，甘精胰岛素在降低母婴并发症(如视网膜病变、肾脏病变、新生儿低血糖、新生儿黄疸、先兆子痫、先天畸形等)发生率方面优于中效胰岛素。Pollex等[5]通过进行体外灌注胎盘试验，研究了甘精胰岛素是否能够通过胎盘屏障，结果显示，治疗剂量的甘精胰岛素不会通过胎盘屏障，安全性较高。

1.5地特胰岛素

地特胰岛素是一种长效胰岛素，是去除了人胰岛素β链30位的氨基酸，并在β链29位点的赖氨酸ε位上增加一个14-C脂肪酸侧链而形成的胰岛素类似物，分子以六聚体的形式表达。其具有血糖变异性小、低血糖风险低、体质量增加少、分子安全性好等优势。地特胰岛素作为基础胰岛素，在胰岛素强化治疗中，具有与中性鱼精蛋白锌胰岛素相似的安全性和耐受性，并且在妊娠晚期空腹血糖的控制方面具有一定优势，为糖尿病患者进行起始基础胰岛素治疗提供了理想的选择[6]。Mathiesen等[7]研究了妊娠期地特胰岛素与中性鱼精蛋白锌胰岛素的区别，结果发现2组患者整体安全性、新生儿健康的差异无统计学意义。作为一种长效胰岛素类似物，地特胰岛素在妊娠期使用安全性证据不足。

2　口服降糖药

以往，研究多认为口服降糖药可能会通过胎盘屏障导致胎儿低血糖甚至存在致畸可能，故被禁用于妊娠期妇女。然而，随着人们对口服降糖药的深入研究，近年来认为口服降糖药可以有效控制妊娠期妇女的血糖水平，而且不会增加母婴预后不良。

2.1格列本脲

格列本脲通过作用于胰腺β细胞而刺激胰岛素分泌，所以要求患者必须具备一定的胰腺β细胞功能。同时其可抑制肝葡萄糖生成，减少葡萄糖毒性，增加餐后胰岛素的释放。Eckera等[8]和 Moore[9]研究认为格列本脲可以替代胰岛素作为GDM 治疗的临床一线用药。目前，格列本脲是研究最为成熟的治疗GDM的口服降糖药。该药胎盘透过率低，有可能应用于妊娠期。Kraemer等[10]通过试验证实了格列本脲在胎盘间的转运是胎儿-母体的主动转运，从而表明其用于妊娠期对胎儿有一定的安全性。但是，使用格列本脲可能加重β细胞的负担和加速其凋亡。因此，格列本脲具有潜在导致妊娠期妇女远期患糖尿病的可能性，需要对妊娠期妇女进行长期随访。Elliot等[11]和 Langer 等[12]的研究证实格列本脲几乎不能通过胎盘屏障，可能与其分子质量大、与血浆蛋白结合率高有关，另外胎盘还可能通过转运体将格列本脲主动泵回母体血液循环中。

2.2二甲双胍

双胍类药物作为胰岛素增敏剂可加强外周组织对葡萄糖的摄取，降低脂肪酸氧化率，提高葡萄糖运转能力，提高机体对胰岛素的敏感性，同时减少肝葡萄糖输出而不增加胰岛素水平。二甲双胍在FDA妊娠期用药分级中是B级。血糖水平在正常范围时服用或单用不引起低血糖，用药后可减轻体质量，因此，二甲双胍是肥胖患者的一线用药。由于相对分子质量小、亲水性高及缺乏相应的结合蛋白，二甲双胍可以自由地通过胎盘屏障，Kovo等[13]研究结果也证实了这一点。由于二甲双胍可以通过胎盘屏障，对于减轻糖尿病患者子代的胰岛素抵抗和降低胰岛素敏感度可能有益[14]。Rowan等[15]将751例GDM患者随机分为2组，分别给予二甲双胍和胰岛素，结果表明，2组中胎儿出现呼吸窘迫、低血糖等不良事件的差异无统计学意义。研究还比较了胎儿体位测量、妊娠期妇女血糖控制、妊娠期高血压疾病以及产后妇女糖耐量等指标，2组间的差异也无统计学意义。Tertti等[16]对173例GDM患者的研究结果表明，二甲双胍治疗GDM的效果与胰岛素相似，并且二甲双胍与母婴的并发症发生无相关性。目前，关于二甲双胍在GDM中应用的临床证据不足，尤其是缺乏前瞻性的随机对照研究。研究结果显示，二甲双胍在血糖控制及母婴结局方面与胰岛素相似，甚至在妊娠期妇女体质量控制上还优于胰岛素。由于一些存在胰岛素抵抗的患者对二甲双胍的耐受性良好，且其价格低廉、应用方便，所以在经济欠发达国家及地区有广阔的应用前景。但是，二甲双胍能够通过胎盘屏障，目前其对子代长期安全性的问题仍然没有足够证据，所以仍需大量前瞻性研究来获得安全性及有效性证据。

2.3阿卡波糖

阿卡波糖是一种新型口服降糖药，能在肠道内竞争性抑制葡萄糖苷水解酶，减少多糖及蔗糖分解成葡萄糖，从而使糖的吸收相应减缓，因此有降低餐后血糖的作用。其具有不刺激胰岛素分泌且不导致低血糖发生的特点，尤其适用于空腹血糖正常或不太高、而餐后血糖明显升高的患者。相关研究结果表明，阿卡波糖极少通过消化系统被吸收入血液循环，几乎不透过胎盘屏障，在治疗GDM方面有较好的前景[14]。但是，关于阿卡波糖治疗GDM的文献报道很少，故其妊娠期应用的安全性和有效性还有待进一步研究。

2.4那格列奈

那格列奈是一种非磺酰脲类口服降糖药，通过与胰岛β细胞上ATP依赖的钾通道的受体相结合，促进胰岛素的分泌，为新型的餐时血糖调节剂。其主要用于控制餐后血糖水平，也能够降低空腹血糖和糖化血红蛋白的水平。那格列奈的特点是减少与药物控制相关的低血糖发生的危险，降低胰岛β细胞衰竭的可能性。其关闭β细胞ATP敏感性钾通道所需的时间与格列本脲相似，作用恢复时间也快，是格列本脲的2倍，为快速、短效的胰岛素促泌剂。由于那格列奈的妊娠药物安全性被FDA列为C类, 并且目前无充足的妊娠期用药资料，因此，不建议妊娠期患者使用。

2.5罗格列酮

罗格列酮属于噻唑烷二酮类口服降糖药，是一种过氧化物酶增殖剂激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)-γ的高选择性、强效激动剂，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。罗格列酮必须在胰岛素存在基础上发挥作用。人类的PPAR存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中，罗格列酮通过高选择性激动PPAR-γ调节与胰岛素抵抗相关因子的表达和释放，增加外周组织胰岛素敏感性。其最大的不良反应是具有肝毒性，使用期间需监测肝功能。由于罗格列酮可增强胰岛素的作用，故将其应用于类似GDM等有胰岛素抵抗存在的疾病中似乎是合理的。Cataldo等[17]用罗格列酮治疗多囊卵巢综合征，患者妊娠前用药5个月，到妊娠4周停药，新生儿未发现异常，说明罗格列酮在妊娠期使用有一定的安全性。但目前还没有罗格列酮治疗GDM的效果及不良反应的报道，因此，将其应用于GDM还有待于进一步的研究。

3　结论

目前，临床主要应用胰岛素治疗GDM，短效胰岛素不能通过胎盘屏障，可以较好地控制餐后血糖水平，减少夜间低血糖的发生，同时对母婴也无不利影响，可作为治疗GDM的安全用药。目前，短效胰岛素类似物已经被推荐应用于妊娠期，而长效胰岛素类似物还需要长期的研究和随访来获取其安全性信息。由于口服降糖药可能通过胎盘屏障导致胎儿低血糖，很少研究推荐使用口服降糖药治疗GDM，因此，妊娠期口服降糖药的应用受到限制。一些研究结果表明，妊娠期应用口服降糖药能够提高患者的依从性，减轻注射胰岛素带来的疼痛，同时减轻患者经济、心理上的负担。目前，口服降糖药的安全性和有效性已得到一定程度的证明，但是远期作用仍不明确。从现有的研究数据看，使用格列本脲治疗GDM也是安全、有效的。而二甲双胍、阿卡波糖、那格列奈和罗格列酮在治疗GDM中的应用还没有足够的证据。相信随着GDM发病率的逐渐升高，关于妊娠期如何使用胰岛素及口服降糖药的研究也将会继续深入。

总之，治疗GDM的关键是控制妊娠期母体的血糖水平，为了更好地改善妊娠结局，临床上应灵活选择适宜的药物。

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2016-01-28)

*药师。研究方向：临床药学。E-mail:szh.zr@163.com