造血干细胞移植治疗5例Wiskott-Aldrich综合征疗效分析

毛彦娜 李志光 刘炜 陈静 李彦格

造血干细胞移植治疗5例Wiskott-Aldrich综合征疗效分析

毛彦娜 李志光 刘炜 陈静 李彦格

目的 分析造血干细胞移植治疗Wiskott-Aldrich综合征(WAS)患儿的治疗效果。方法 回顾分析接受异基因造血干细胞移植治疗的5例WAS患儿的长期随访资料。结果 5例患儿均获得造血功能重建,2例未发生急性移植物抗宿主病(aGVHD),2例出现Ⅰ～Ⅱ度aGVHD,1例移植后合并肝静脉阻塞性疾病(VOD)死亡,4例平均随访时间30个月,目前健康状况良好。结论 造血干细胞移植可有效治疗WAS,积极预防及治疗aGVHD,提高生存质量,可使患儿获得长期生存。

造血干细胞移植；Wiskott-Aldrich综合征；儿童

随着儿童疾病谱的变化,恶性肿瘤和先天性出生缺陷性疾病已分别成为威胁儿童健康的第一、第二大杀手。先天性免疫缺陷性疾病是儿童时期特有的病种,许多患儿由于出生后不久或青春期前因严重感染等并发症导致死亡。WAS是一种X-连锁隐性遗传性免疫缺陷性疾病,由位于Xp11.22-p11.23的WAS蛋白(WASP)基因突变所致,其主要临床特征为血小板计数减少伴顽固性湿疹与反复感染并易患恶性肿瘤性疾病与自身免疫性疾病,本病预后较差,大多数患儿于婴儿期因重要脏器出血而死亡,个别可存活至成人［1］。早在80年代国外就开展了造血干细胞移植治疗此类疾病的临床研究,取得了令人信服的疗效。我国在此领域的工作起步较晚,本次5例WAS患儿进行了造血干细胞移植术,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2005年6月～2011年5月在上海儿童医学中心血液肿瘤科及威尔斯亲王医院儿童癌症中心接受造血干细胞移植的WAS患儿共5例,均为男性,年龄6～30个月,中位年龄18个月,移植前进行各项辅助检查评价重要脏器功能无明显异常、并排除移植禁忌证。

1.2 方法

1.2.1 供者来源及HLA配型 3例患儿所用造血干细胞来源于中华脐血库的脐带血,1例患儿为异卵双生同胞弟弟外周血造血干细胞移植,1例接受无关供体全相合外周血造血干细胞移植。

1.2.2 造血干细胞移植

1.2.2.1 移植前预处理 所有患儿均给予马利兰(BU)［体重：＜9 kg时1mg/(kg・次),＞9 kg时1.2mg/(kg・次),6 h 1次,第1～4天］+环磷酰胺(CTX)［50mg/(kg・d),第5～8天］进行预处理,其中无关供者移植者加用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)［3mg/(kg・d),第5～8天］。

1.2.2.2 造血干细胞输注 5例患儿中3例接受脐血移植,1例接受异卵双生同胞弟弟外周血造血干细胞移植,1例接受无关供体HLA-10/10位点全相合造血干细胞移植,脐血移植有核细胞(12.8～30.0)×107/kg,CD34+细胞(0.56～0.99)×106/kg,CD3+细胞(3.6～6.9)×107/kg；外周血造血干细胞有核细胞(8～14)×108/kg,CD34+细胞(4～6)×106/kg,CD3+细胞(3～5)× 108/kg。

1.2.2.3 aGVHD的预防和治疗 常规预防aGVHD采用环孢霉素［初始剂量10mg/(kg・d)口服,12 h 1次］和甲氨蝶呤(MTX)(第1天15mg/m2,第3、6天10mg/m2)；环孢霉素根据浓度调整剂量。若患儿出现Ⅱ度及以上aGVHD,则静脉给予甲泼尼龙2mg/(kg・d),治疗48～72 h无效者,加用巴利昔单抗。

1.2.2.4 巨细胞病毒及EB病毒监测 造血重建后用逆转录聚合酶链反应(PCR)的方法每周至少监测一次巨细胞病毒及EB病毒抗原拷贝数。

1.2.2.5 植入率检测 在移植后外周血白细胞数达到1.0× 109/L、中性粒细胞绝对数达到0.5×109/L或以上时进行患儿的植入率检测,此后分别于移植后第100、180天再次复检。对供受体性别不同的患儿,采用免疫荧光原位杂交(Fish)检测,确认染色体性状,并记数1000个细胞,明确植入状态。当供受体性别相同时,采用进行短串联重复序列结合聚合酶链反应(STR-PCR)技术检测,明确植入状态。

1.2.2.6 WASP检测 患儿分别在移植前、后进行WASP检测,检测在复旦附属儿科医院进行。

1.2.2.7 患儿随访 常规于移植后3、6、12个月及此后每6个月一次分别对患儿的WASP、体液免疫及细胞免疫外周血细胞及身高、体重、心肺等重要脏器功能进行跟踪随访。

2 结果

2.1 造血功能重建情况 5例患儿均获得造血功能重建,中性粒细胞恢复至0.5×109/L的时间为移植后(13.0±2.5)d,血小板恢复至20.0×109/L时间为移植后(20±9)d。

2.2 WASP恢复情况 4例患儿于移植后复查WASP,WASP恢复正常的时间为5～13个月,中位时间8个月。

2.3 移植物植入时间 5例患儿均在移植后12～16 d完全植入。

2.4 巨细胞病毒及EB病毒检测 5例患儿治疗及出院随访中均未检测出以上两种病毒感染。

2.5 aGVHD情况及临床结果 5例植入成功的患儿中,2例未发生aGVHD,2例出现Ⅰ～Ⅱ度aGVHD,其中1例经2mg/(kg・d)甲基强的松龙静脉滴注治疗48 h后症状缓解,1例静脉滴注甲基强的松龙后72 h无效后给予舒莱(CD25单克隆抗体)10mg×3次后aGVHD才逐渐得到控制。1例移植后+9 d总胆红素升高,直胆为主,腹围增大、体重增加,肝大、腹部彩超提示腹水等VOD症状,给予舒莱两剂、FK506,甲基强的松龙治疗同时给予降低胆红素及补充白蛋白等对症治疗至+85 d,疗效欠佳,自动出院后死亡。4例患儿随访至今(平均随访30个月)已停用抗aGVHD药物,健康状况良好。

3 讨论

WAS是一种X-连锁隐性遗传免疫缺陷病,其致病基因定位于Xp11.22-p11.23,其编码的蛋白是WASP。WASP是富脯氨酸的胞浆蛋白,广泛存在于所有造血干细胞起源的细胞浆中,主要在血小板、淋巴细胞、粒细胞等造血细胞内表达［2］。现发现WAS和X-连锁性血小板减少症(XLT)均是由于WASP基因突变所致,故目前认为WAS和XLT是同一种疾病的不同表现形式［3］。其临床表现为血小板减低、湿疹和免疫缺陷三联征,一般为男性发病、女性携带,但有报道此病也可为女性患儿,这是由于正常X染色体失活所致［4,5］。

WAS患儿出生时即有血小板减低且持续存在,而免疫缺陷则在出生后才发生并呈进行性进展,具体表现为湿疹、体液免疫及细胞免疫均有缺陷,易发生机会性感染及自身免疫性疾病,对于本病的有效治疗为造血干细胞移植［6,7］。但选择合适的移植时机,特别是在严重感染或其他严重并发症出现之前早期发现、早期诊断该病,将有可能有效提高患儿的长期无病存活率。

同胞相合供体是WAS移植的最佳供体来源,近年来欧洲骨髓移植协会研究发现脐带血因其稳定的植入率及aGVHD低发生率,使得脐血已经成为除同胞相合供体以外WAS移植的最佳无关供体来源,从而极大地扩展了无关供体的选择范围［8,9］。本研究的5例患儿中3例为脐血移植,移植过程顺利、造血重建稳定。

作者通过对5例患儿进行造血干细胞移植治疗并跟踪随访至今患儿的移植疗效的客观指标WASP、血小板及免疫功能恢复正常,除1例治疗中合并VOD死亡,其余患儿移植过程顺利、无严重并发症,目前健康状况良好,提示异基因造血干细胞移植是治疗WAS的有效手段。

总之,异基因造血干细胞移植是治疗WAS的有效手段,早期诊断、并在严重感染等并发症出现前移植有可能提高患儿的长期无病存活率。

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Analysis of curative effect by hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of 5 Wiskott-Aldrich syndrome cases

MAO Yan-na,LI Zhi-guang,LIU Wei,et al.Department of Hematology and Oncology,Zhengzhou City Children’s Hospital,Zhengzhou 450053,China

Objective To analyze curative effect by hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of Wiskott-Aldrich syndrome (WAS).Methods Long-term follow-up data of 5 WAS children patients who received allogene hematopoietic stem cell transplantation were retrospectively analyzed.Results All 5 cases had hemopoietic reconstitution.There were 2 cases without acute graft versus host disease (aGVHD),2 cases withⅠ～ⅡaGVHD,and 1 death case due to complicated hepatic venous obstructive disease (VOD) after transplantation.Mean follow-up time was 30 months in 4 cases,who were all in good health.Conclusion Hematopoietic stem cell transplantation can effectively treat WAS,prevent aGVHD and improve quality of life,along with long-term survival in patients.

Hematopoietic stem cell transplantation; Wiskott-Aldrich syndrome; Children

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.11.007

2016-02-26］

450053 郑州市儿童医院血液肿瘤科(毛彦娜刘炜 李彦格)；香港威尔斯亲王医院儿童癌症中心(李志光)；上海儿童医学中心血液肿瘤科(陈静)