香豆素类化合物的体内代谢研究进展*

雷 震，马卫东，於凯芹，杨光义，3，张晨宁，魏晋宝，张永红

（1．湖北省十堰市太和医院·湖北医药学院附属医院，湖北 十堰 442000； 2．湖北医药学院药学院，湖北 十堰442000； 3．湖北医药学院·湖北省药用植物综合利用工程技术研究中心，湖北 十堰 442000)

香豆素类化合物的体内代谢研究进展*

雷 震1，马卫东1，於凯芹2，杨光义1，3，张晨宁1，魏晋宝1，张永红1

（1．湖北省十堰市太和医院·湖北医药学院附属医院，湖北 十堰 442000； 2．湖北医药学院药学院，湖北 十堰442000； 3．湖北医药学院·湖北省药用植物综合利用工程技术研究中心，湖北 十堰 442000)

香豆素类化合物是中草药中一类重要成分，具有明显的药理活性。该文就近几年国内外关于香豆素类的文献资料进行分析、归纳和总结，对其药代动力学研究进展进行了相关分析，对香豆素类化合物的药代动力学的研究，将有利于临床用药指导和适宜剂型设计，为合理用药奠定基础。

香豆素；代谢；药代动力学

香豆素类物质是具有苯骈α－吡喃酮母核的基本骨架的邻羟基桂皮酸内酯类化合物的总称，又称双呋喃环和氧杂萘邻酮。其天然存在于黑香豆、香蛇鞭菊、野香荚兰、兰花等豆科及兰科植物中，除作为重要的香料和抗凝血作用外，在抗肿瘤、抗病毒、抗骨质疏松及心血管方面也应用广泛[1－3]。香豆素类化合物根据其基本结构可分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素[4]。其典型代表是香豆素类化合物的母核[5]，如补脂骨素是典型的呋喃香豆素[6]，而美花椒内酯是典型的吡喃香豆素。香豆素的衍生物有些存在于自然界，有些则是合成的。香豆素类物质及其衍生物相对分子质量较小，合成相较简单，生物利用度高，以及特殊结构使其成为国内外研究的热点。国内研究主要围绕在化学合成及植物提取物中成分的定性和定量方面的分析[7]，国外主要集中于生物活性及毒理性质的研究，对体内代谢动力学过程的研究不多。香豆素类物质及其代谢物体内浓度变化可成为其疗效观察指标，对体内血药浓度进行监测及研究其给药方式，可为科学地设计最适剂量及给药周期提供依据。为此，笔者观察和总结了香豆素类物质的药代动力学特点，以期对指导临床用药及新剂型研究作出贡献。

1 药代动力学

1．1 吸收

香豆素类化合物在胃肠道中具有良好的吸收性。香豆素类化合物的结构具有较强的疏水性，故常以游离的状态存在，亲脂性较强，在肠道生物膜中易穿透细胞膜，在小肠中主要以被动吸收方式为主，表现出良好的吸收性。在口服给药状态下，能在短时间内达到较高的血药浓度，易发挥药效。

李杨杨等[8]基于药物的马丁达比犬的肾近曲小管上皮细胞(MDCK）转运模型，研究了时间、药物浓度、温度和抑制剂对6，7－二甲氧基香豆素吸收和转运的影响，试验结果表明，6，7－二甲氧基香豆素在MDCK细胞模型上表现为浓度依赖型单纯性扩散。

李苏宁等[9]应用人源结肠腺癌细胞系Caco－2细胞单层模型研究了6个香豆素类物质（包括花椒毒酚、花椒毒素、欧前胡素、异欧前胡素、8－甲氧基异欧前胡素和异茴芹素）绒毛面（AP端）到基底面（BL端）、BL端到AP端2个方向的转运过程。研究发现，6个香豆素类化合物吸收性质均良好，主要通过被动扩散进行转运。

单进军[10]采用大鼠在体单向肠灌流模型来研究在不同小肠区段（十二指肠、回肠、空肠、结肠）祖师麻甲素的吸收情况，结果表明，祖师麻甲素在大鼠不同肠断部位无吸收差异，以被动扩散为主。

Lei等[11]灌胃给药小鼠补骨脂二氢黄酮甲醚后，根据检测得到的血药浓度－时间曲线分析得出其血浆半衰期(t1／2)为 0．25 h，0－∞药时曲线下面面积(AUC0－∞)较低。试验结果表明，吸收较快，但生物利用度较低。

1．2 分布

香豆素类物质进入人体后能很快分布于体内各处，且多数集中于心、肝、肺、脾等血液充盈的组织中。香豆素类化合物在体内各组织器官的分布受给药方式的影响，经口服、腹腔注射、肌肉注射等血管外给药时，以一室模型为主；但经静脉注射、静脉滴注等血管内给药时，则以二室模型为主。

郑立卿等[12]给予大鼠腹腔注射30 mg／kg和120 mg／kg蛇床子素后，采用反相高效液相色谱（RP－HPLC）法测定大鼠组织中不同时间点的血药浓度，给药5 min各组织中可检测到蛇床子素；10 min内心、肝、肺、肾均可达到峰值；当给药浓度达到4倍时，蛇床子素在各组织中的达峰时间未发生明显变化。研究结果表明，蛇床子素在大鼠组织中分布快而广泛，且可能穿越血脑屏障和血睾屏障。

Liang等[13]通过大鼠静脉给予补骨脂素和异补骨脂素后，发现其组织浓度分布由高到低，补骨脂素为肝脏＞肺＞心脏＞肾脏＞脾脏＞大脑，而异补骨脂素为肾脏＞肺＞肝脏＞心脏＞脾脏＞大脑。

甘萍等[14]研究了类叶升麻苷在大鼠体内的组织分布特征，结果表明，其主要分布在肠、肺和脾脏组织中，但未见特殊蓄积现象。

1．3 代谢

肝脏是药物主要的代谢器官，香豆素类化合物的代谢主要在肝脏中进行。香豆素类化合物进入人体后，在肝脏中会发生羟基化、脱氢、脱甲基、内酯环开环等氧化－还原反应，进行Ⅰ相代谢，随后进行Ⅱ相代谢反应，在葡萄糖醛酸转移酶等酶的参与下，可与葡萄糖醛酸、硫酸和谷胱甘肽等发生结合反应，生成水溶性较大的化合物，利于排出体外。

阳海鹰等[15]的研究表明，其有效成分补骨脂素和异补骨脂素的细胞色素P450（CYP）酶促动力学特征具有一定的种属和结构差异，在大鼠体内两者的CYP酶代谢清除过程相似，但在人体内异补骨脂素的CYP酶代谢清除可能要比补骨脂素的慢，导致两者药代动力学特征差异。

何群等[16]的研究表明，秦皮甲素灌胃给药和腹腔注射给药2种途径的药代动力学均符合一级吸收一室开放模型，且2种给药途径的主要药代动力学参数有显著性差异，腹腔注射给药代谢速度较高，可更有效地降低血尿酸。

梅蕾蕾[17]的研究表明，蛇床子素对体外人肝微粒体中的CYP2D6，CYP2C9，CYP3A 3种亚酶活性均有一定的抑制作用，但抑制强度相对较弱；大鼠体内蛇床子素对CYP3A却有较强的抑制作用。

香豆素化合物由于具有相同的母核，故其代谢具有相似性，且需要大量酶的参与。Zhu等[18]的研究表明，肝微粒体中的UGT 1A6和UGT 1A9是七叶亭和4－甲基七叶亭的7－O－葡萄苷酸化的Ⅱ相代谢酶。与此同时，UGT 1A6和UGT 1A9也是瑞香素的葡萄苷酸化的主要Ⅱ相代谢酶[19]。

1．4 排泄

香豆素类化合物经代谢后，其代谢产物常存在于尿液中并随之排出体外。排泄特征表现为：排泄量与体内血药浓度有关，呈现一定的浓度依赖性。少数香豆素化合物也可以原形排除体外，除了尿液外，在粪便也能检测出香豆素类化合物。

丁维靖[20]研究了大鼠灌胃前胡水提物后的排泄动力学，结果表明，前胡中的白花前胡甲素等6种成分很少以原形从尿液和胆汁中排泄，可能被代谢为其他成分或从其他途径排出体外。

宋殿荣等[21]研究发现，50%以上的补骨脂素和异补骨脂素是以原形随尿液排出体外，粪便中含有量只达到了4．24%和2．32%，可知尿液是其主要的排泄途径。

高金薇等[22]考察了西香瑞素的不同剂量和葡萄糖醛酸化的代谢产物在体内的代谢情况，其在大鼠尿液中原型的排泄量要小于代谢物的排泄量，且原形及代谢产物的排泄都呈现出明显的剂量依赖性。

2 生物利用度

香豆素类化合物之间生物利用度相差较大。对于香豆素类化合物，包合物、微乳和脂质体是比较适合、新颖的药物剂型。

Liang等[13]研究了补骨脂素和异补骨脂素在大鼠体内的药代动力学特点，发现经口服给药的补骨脂素和异补骨脂素相对生物利用率较静脉注射的要高，分别为61．45%和70．35%。

潘坚扬等[23]研究了12只SD大鼠单剂量灌胃或静脉注射丹参素（46 mg／kg）后的药代动力学参数和口服生物利用度，结果表明，丹参素的口服生物利用度为9．53%，口服生物利用度较差。

恽菲等[24]的研究结果表明，经红外光谱法（IR）、扫描电镜（SEM）、差示扫描量热法（DSC）制得的3种蛇床子素环糊精包合物均能显著提高蛇床子素的溶解度，使其在大鼠体内的生物利用度得到显著改善。

屈兴翠[25]的研究结果表明，由祖师麻中提取的祖师麻总香豆素可制成微乳凝胶剂，可提高祖师麻总香豆素的生物利用度。

3 结语

药代动力学过程主要包括吸收、分布、代谢和排泄4个方面，药物的活性和毒性往往与其过程密切相关。香豆素类药物主要以被动扩散的方式进行转运，大部分香豆素类吸收较快，给药方式为口服、腹腔注射、肌肉注射呼吸道给药等均可；进入人体后，多数集中于心、肝、肺、脾等血液充盈的组织中，且受给药方式的影响，口服、腹腔注射和肌肉注射等血管外给药时，以一室模型为主；静脉注射和滴注等血管内给药时，则以二室模型为主。肝、肾是代谢的主要器官，主要途径有羟基化、脱氢、脱甲基和内酯环开环及结合反应，Ⅰ相代谢以羟化和脱甲基为主，Ⅱ相代谢以与葡萄糖醛酸硫酸和谷胱甘肽等结合为主。少部分香豆素类化合物会以原形排出体外，大部分则会经过胃肠道吸收入血，经过肝脏代谢后随尿液排出体外。香豆素类化合物之间生物利用度相差较大，通过改变药物剂型可以显著提高其生物利用度，增强香豆素类药物的活性。

香豆素类化合物成分结构复杂，对其深入开展药代动力学研究，以期优化其用药方案，为临床合理用药提供指导，并为新型药物的开发设计及剂型药物的改造提供支持。

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Pharmacokinetics Research Advances of Coumarin Compounds in Vivo

Lei Zhen1,Ma Weidong1,Yu Kaiqin2,Yang Guangyi1,3,Zhang Chenning1,Wei Jinbao1,Zhang Yonghong1
(1．Taihe Hospital·Hubei University of Medicine,Shiyan,Hubei,China 442000; 2．College of Pharmacy,Hubei University of Medicine,Shiyan,Hubei, China 442000; 3．Hubei Provincial Technology and Research Center for Comprehensive Development of Medicinal Herbs,Hubei University of Medicine, Shiyan,Hubei,China 442000)

Coumarins,the components of Chinese herbal medicine,have multiple obvious biological activities．Document and literature about coumarins reported in recent years were analyzed,concluded and summarized in the paper．Especially,pharmaceutics research advances of coumarin compounds in vivo were specially analyzed．It will lay the foundation of clinical rational use of drugs and design of appropriate dosage forms．

coumarins;metabolism;kinetics

R285；R282．71

A

1006－4931(2016)23－0005－04

雷震，男，大学本科，主管药师，主要从事药代动力学研究工作，(电子信箱)123492306＠qq．com；杨光义（1975－），男，副教授，副主任药师，主要从事药代动力学研究工作，本文通讯作者，（电子信箱）ygy996＠163．com。

2016－08－11)

*2014年湖北省中青年创新团体项目，项目编号：T201414。