甲状腺乳头状癌淋巴管特性及转移机制研究进展

何雨歆, 周雨秋综述， 李 超， 樊晋川△审校

(1.西南医科大学， 四川 泸州 646000; 2.成都医学院， 成都 610083；3.四川省肿瘤医院头颈外科, 成都 610041 )

甲状腺乳头状癌淋巴管特性及转移机制研究进展

何雨歆1, 周雨秋2综述， 李 超3， 樊晋川3△审校

(1.西南医科大学， 四川 泸州 646000; 2.成都医学院， 成都 610083；3.四川省肿瘤医院头颈外科, 成都 610041 )

甲状腺乳头状癌； 淋巴管； 转移

甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤，在过去的10年期间其发病率迅速上升，已经成为发病率上升最快的实体肿瘤[1]。其中甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)占甲状腺癌的90%左右，其临床特点之一是容易出现颈部淋巴结转移(lymph node metastasis,LNM)，首次就诊时约40%患者合并阳性淋巴结转移，对于cN0(clinical N0)患者通过术后病理证实淋巴结转移亦可高达50%～60%[2-3]。大量研究结果均提示伴有局部淋巴结转移的患者往往病情进展快、肿瘤的局部复发率和病死率较高。因此认为淋巴结转移是甲状腺癌患者疾病相关及无病生存期的一个独立的预后影响因子[4]。然而，目前针对甲状腺癌淋巴管转移机制的研究相对滞后，淋巴管是否主动参与甲状腺癌细胞的转移过程尚存在争议，PTC淋巴管形成及发生转移的机制尚不清楚。本文就近年来甲状腺癌淋巴管特性及转移机制予以综述。

1 PTC淋巴管特性

1.1 PTC淋巴管生成

淋巴脉管系统是参与维持体液平衡，机体免疫和脂肪吸收必不可少的条件。根据其分子构成及形态特征，淋巴管可分为三种类型：毛细淋巴管/初始淋巴管(capillary lymphatics /initial lymphatics), 前集合淋巴管(pre-collecting vasular) 和集合淋巴管(collecting lymphatic vessels)[5]。毛细淋巴管是淋巴管道的起始部分，它以膨大的盲端起于间质组织内，管壁由单层内皮细胞呈叠瓦状扣合而成，基底膜不连续，是PTC细胞进入淋巴管系统的主要部位，在肿瘤转移中发挥着重要作用。淋巴管生成主要发生于胚胎时期，而在成人时期，主要参与伤口愈合，炎症反应及肿瘤生长。淋巴管的形成需要一系列复杂的细胞活动参与，如淋巴内皮细胞的增殖分化，萌芽，迁徙，管腔形成等[6]。大量研究显示在PTC中，肿瘤细胞及淋巴管生成相关因子，如血管内皮生长因子-C (vascular endothelial growth factor-C，VEFG-C), 血管内皮生长因子-D (vascular endothelial growth factor-D，VEFG-D),血管内皮生长因子-A(vascular endothelial growth factor-A，VEFG-A)和肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)等，首先由癌周毛细淋巴管摄取，通过集合淋巴管进入肿瘤引流区的前哨淋巴结，并且直接作用于淋巴结内原有淋巴管诱导淋巴管生成[7]。其次，转移至淋巴管内的PTC肿瘤细胞能促内皮细胞增殖和调节淋巴管外平滑肌细胞排列重塑，使肿瘤引流区内淋巴管呈现出管径扩张，引流增快和压力增强的表现[8-9]。

PTC淋巴管内液体载荷的增加，可促进内皮细胞上的VEGF-C受体磷酸化，亦可诱导淋巴管内皮细胞增殖和淋巴管的生成.，随着淋巴管内流速及压力的增加，内皮细胞间间隙扩大，使得肿瘤细胞更易进入淋巴管中，从而有利于肿瘤细胞淋巴道途径转移[10]。

1.2 PTC淋巴管内皮标志物

在过去的15年里，不同的淋巴管内皮标志物不断地被研究发现，这些分子在肿瘤淋巴管生成中发挥重要作用，也为研究阻断肿瘤淋巴管生成及转移的靶向治疗提供了依据。

1.2.1 血管内皮生长因子受体- 3(vascular endothelial growth factor receptor- 3，VEGFR- 3) VEGFR- 3是第一个被发现的淋巴管内皮标记物，胚胎发育期间VEGFR- 3表达于头间充质的成血细胞、大静脉以及淋巴管内皮， 在发育后期以及成年后，VEGFR- 3 严格表达于淋巴管内皮细胞以及内皮小静脉。研究发现 VEGF-C，VEGF-D与VEGFR- 3同源二聚体结合后可诱导淋巴管生成，而淋巴管生成为肿瘤局部或远位转移提供了重要的物质基础和保障[11]。多种检测VEGF-C表达的方法已在PTC中得到应用，其表达的高低与淋巴管生成及转移具有密切的关系。Tian等[12]通过回顾性免疫组化研究显示VEGF-C在PTC中的阳性表达率约为78.5%，而在正常甲状腺组织中的阳性表达率为20%。Huang等[13]通过对55例PTC患者及22例甲状腺良性结节患者的血清样本，用酶联免疫吸附测试得出PTC组血清VEGF-C和VEGFR-3浓度明显高于良性结节组； VEGF-C在LNM组明显高于无颈部淋巴结转移组、临床Ⅲ/Ⅳ期高于Ⅰ/Ⅱ期，年龄>45岁者明显高于≤45岁。 故认为高水平VEGF-C、VEGFR-3与甲状腺肿瘤的癌变和PTC的临床生物学行为有关。 另Liang等[14]通过免疫组化多因素回归分析得出VEGF-C是PTC颈部淋巴结转移的独立影响因素，另有研究显示甲状腺切除术后血清sVEGF-C水平较术前显著降低[15]。

1.2.2 淋巴管内皮细胞透明质酸受体- 1(lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor- 1，LYVE- 1) LYVE- 1为淋巴管内皮细胞表面透明质酸 (hyaluronan，HA)的主要受体，由322个氨基酸残基组成Ⅰ型整合膜糖蛋白[16]。LYVE-1主要表达于毛细淋巴管内皮而不表达于集合淋巴管中，并与VEGFR- 3共同表达，被其阳染的脉管形态不规则，缺乏基底膜，管腔内不含红细胞[17]。 近来发现，在侵袭性高的肿瘤细胞表面富含HA，通过激活淋巴内皮细胞上的LYVE-1，促进肿瘤的迁徙及附着。通过RT-PCR技术测得LYVE-1在PTC中的表达高于正常甲状腺组织，故推测LYVE-1在PTC的淋巴管转移中起到了一定的作用[18-19]。

1.2.3 PROX-1/果蝇prospero同源异形盒蛋白1(Prospero related homeobox gene- 1) PROX- 1/果蝇prospero同源异形盒蛋白1是胚胎时期淋巴管生成及中枢神经系统发育的重要转录因子。在敲除PROX- 1基因的老鼠实验模型中，其血管系统发育不受影响，但淋巴系统的出芽分化受到了抑制[20]。在甲状腺癌中PROX- 1可通过调节细胞肌动蛋白重塑细胞骨架改变的侵袭性[21]。李佩瑞等[22]通过免疫组化对53例PTC组织及转移淋巴结Prox- 1检测发现，肿瘤组织中Prox- 1表达高于癌旁组织；在转移淋巴结中也呈现出高表达，从而提出Prox- 1蛋白表达与PTC的临床分期及淋巴结转移具有相关性。

1.2.4 单克隆抗体D2- 40 D2- 40是M2A癌胚膜抗原的单克隆抗体， M2A抗原是一类唾液酸糖蛋白，其表面是单一的黏液素型糖类抗原决定簇[23],近年来在淋巴管内皮细胞的鉴别中应用比较广泛 。在PTC中，D2- 40被大量地运用于新生淋巴管密度(lymphatic vessel density，LVD)计数，淋巴管生成定位与肿瘤淋巴道转移相关性的研究，通过免疫组化染色可观察到被D2- 40特异性标记的淋巴管在镜下呈黄棕色，呈不规则、扩大的管腔[24]。Lee等[25]用D2- 40标记PTC淋巴管，显微镜下计数得到无颈淋巴结转移组内的平均淋巴结密度为20.8，而合并颈淋巴结转移PTC组内平均淋巴管密度为30.3(P<0.05),差异具有统计学意义。

1.2.5 肾小球上皮细胞整合膜蛋白(podoplanin，PDPN) PDPN是肾小球足突细胞膜上发现的一种可以特异性地标记淋巴管上皮的黏液糖蛋白，1999 年首次报道它仅表达于淋巴内皮,此特征使其在许多研究中被作为淋巴管内皮细胞的特异性标志物[26]。PDPN可通过改变细胞骨架，增加肿瘤细胞的侵袭性促进转移[27]。为了探究PDPN在甲状腺癌中的表达及对其生物行为的影响，Rudzinska等[28]研究发现，PDPNmRNA约在70%甲状腺乳头状癌中高表达,，而在甲状腺滤泡状癌/瘤中呈阴性表达；敲除PDPN后，肿瘤细胞的侵袭性明显下降，但细胞的增殖及粘附性不受影响，指出PDNC可以调节PTC细胞的转移及促进肿瘤的进展。

1．3 PTC淋巴管的生长调控

淋巴管内皮细胞分化主要受到Sox18(SRY related high-mobility-group box- 18), COUP-TFII(Chicken ovalbumin upstream promoter transcriptional factor I)，Prox- 1(Prospero related homeobox gene- 1)三种转录因子的调控。其中Prox- 1对胚胎时期内皮细胞的分化及细胞形态特征的维持起到了关键作用[29]。在淋巴管生成调控过程中内皮细胞的增殖和迁徙最为关键，这一过程主要由VEGF-C,VEGF-D/VEGFR- 3结合，从而激活蛋白激酶-C诱导的ERK1 or ERK2 信号通路级联反应和AKT磷酸化，从而诱导内皮细胞增殖和迁徙，促进淋巴管腔形成[30]。肿瘤淋巴管生成受肿瘤细胞本身、基质细胞、肿瘤浸润的巨噬细胞，或激活血小板分泌的淋巴管生长因子等调控。在PTC淋巴管生成中，受到多种信号系统的调节，如WNT1可以通过抑制VEGF-C的表达而减少淋巴管的生成及淋巴结转移[31]；而前列腺素可通过调节VEGF-C促进淋巴管生成;白介素- 6经 PI3K-Akt通路调节VEGF-C的表达，诱导肿瘤淋巴管生成[32]；硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulphate proteoglycans，HSPG)可能是VEGF-C/VEGFR- 3的一种新型共受体，沉默硫酸乙酰肝素合成链，抑制VEGF-C介导的下游信号ERK的激活和抑制VEGF- C与VEGFR- 3受体在淋巴管内皮表面依赖性结合，从而影响肿瘤淋巴管生成[33]。除VEGF- C/VEGFR- 3外，还有许多因子参与了PTC肿瘤淋巴管形成过程。如：VEGF- A可以直接诱导骨髓单核细胞分化为LYVE- 1阳性淋巴管内皮细胞，从而促进淋巴管的生成[34]。神经纤毛蛋白- 2(neuropilin- 2，Nrp2)是VEGF- D表达于淋巴管内皮细胞表面的共受体， Nrp2在PTC细胞迁徙及淋巴结转移中起到了重要作用, 可以促进PTC的淋巴管形成[35]。

2 淋巴管与PTC淋巴转移的关系

2.1 淋巴管密度与转移的关系

PTC以淋巴道转移为主，Shayan等[36]研究显示肿瘤新生淋巴管发现，癌内淋巴管由于受肿瘤组织挤压，多数官腔呈塌陷或闭塞状态，而癌周新生淋巴管多呈扩张状态，从而有利于肿瘤细胞入侵及转移。在PTC中淋巴管生成的主要部位及发挥转移性功能区域仍存在着争议。Chung等[37]通过对60例PTC患者研究发现，其癌周淋巴管密度明显高于癌内(P<0.001)，当癌周淋巴管平均密度>8/mm2时出现淋巴结转移的概率为74%。单因素及多因素分析均显示高癌周淋巴管密度是颈部淋巴结转移的独立预测变量。Choi等[38]用D2- 40对126例PTC患者研究显示，颈部LNM组(63例)中79.4%癌内淋巴管阳性，无LNM癌内淋巴管阳染率为20.6%，推测在PTC中癌内淋巴管生成与颈部淋巴管转移具有显著相关性(P=0.040)，故得出癌内淋巴管可作为预测淋巴结转移的有效指标。另在PTC中还发现，肿瘤癌周淋巴管密度表达的高低与肿瘤复发具有相关性[39],复发组D2- 40阳性的癌周平均淋巴管密度为101/mm2,未复发组癌周淋巴管平均密度为56.1/mm2。

2.2 趋化因子与淋巴管转移

多种肿瘤模型研究显示肿瘤细胞表达的某些趋化因子受体与淋巴管内皮细胞分泌的趋化因子相互作用,使癌细胞可定向迁徙至淋巴管中，从而发生局部及远位转移。

在肿瘤组织中，淋巴管内增快的淋巴引流液可以刺激内皮细胞从而上调C-C趋化因子配体(chemokine C-C motif ligand 21，CCL21)的表达，(C-C chemokine receptor type 7，CCR7)受体也在多种肿瘤细胞中发现并与肿瘤转移具有相关性[40]。在PTC中，CCR7可以通过激活PI3K/AKT 通路及其下游信号NF-κB，从而下调 Notch信号通路来调节肿瘤细胞的增殖及颈部淋巴结转移[41]。同样发现，趋化因子CXCL12在肿瘤新生淋巴管中及引流区淋巴结被膜下淋巴窦中高表达，其对应的趋化因子受体CXCR4在超过75%的肿瘤播散及转移中发挥了重要作用[42]。在PTC 中细胞表面过表达的核黄素可以激活CXCR4信号，从而影响肿瘤细胞的增殖，迁徙及淋巴入侵。Wagner等[43]用半定量免疫组化测量了CXCR4/CXCL12，CCR7/CCL21在88例PTC组织内的表达，结合其临床病理特征分析得出PTC中高表达CXCR4及CCR7与肿瘤侵袭性，肿瘤大小，包膜外侵，淋巴结转移具有相关性。由于大量的研究证实CXCL12- CXCR4在PTC的淋巴管转移中发挥了重要作用，近来CXCL12- CXCR4在PTC的靶向治疗中越来越受到关注[44]。

除上述趋化因子外，近年来研究发现间质细胞(如巨噬细胞，肥大细胞等)在肿瘤中表达密度均与PTC的淋巴道转移有关。肥大细胞在PTC中介导的相关细胞因子(如CXCL1/GRO- α, CXCL10/IP- 10和CXCL8/IL- 8)。其中CXCL1/GRO- α和CXCL10/IP- 10 可刺激肿瘤细胞增殖， 而CXCL8/IL- 8通过参与诱导甲状腺癌细胞上皮间质化和干细胞特征化来改变细胞的侵袭性，从而有利于其转移[45]。肿瘤相关巨噬细胞(tumor- associated macrophages，TAMs)在PTC 中可以加强肿瘤细胞的迁徙潜能，其机制为CXCL16信号可调节巨噬细胞在PTC中转变为M2表型，从而改变肿瘤微环境，促进转移[46]。

3 针对淋巴管靶向治疗在PTC中的运用

分化型甲状腺癌通过规范的手术治疗，术后碘治疗及TSH抑制治疗，患者10年生存率超过85%[47]，但由于PTC的发生发展中可存在多种基因及分子突变，如RET/PTC重排，RAS基因及 BRA基因突变，VEFG异常表达等导致甲状腺癌细胞的摄碘能力下降或消失，对于该类患者的有效治疗策略难以得到实施。随着对分子机制的深入研究，靶向治疗在针对放射性碘抵抗甲状腺癌及晚期分化型甲状腺癌抗淋巴管生成中初见成效。如索拉非尼是治疗DTC中研究最广泛的VEGF靶向制剂，可抑制淋巴管生成，并获得了一系列值得肯定的临床实验结果。其疗效在多中心临床三期实验中得到了充分的证实，Brose等[48]将局部晚期或远处转移的分化型甲状腺癌患者随机双盲分组，1 ∶1地给予索拉非尼(400 mg po.,bid )和安慰剂对照。统计结果显示：平均无进展生存期索拉非尼组10.8月，安慰剂组5.8月(P<0.0001)，靶向抑制VEFG通路，可以有效地通过抑制淋巴管生成，从而延缓甲状腺癌疾病进展。目前一些针对VEFGR的新型络氨酸酶抑制剂(如：凡德他尼，尼达尼布，卡博替尼，帕唑帕尼)的二期研究已在世界范围内进行着，将有望在分化型甲状腺靶向治疗中取得近一步的突破。

4 总结与展望

在PTC中LNM是一个是疾病过程中的重要风险因素, 以往的观点认为LNM与PTC的局部复发有关，但并不影响总生存率。然而近年来研究与此观点有差异，认为区域淋巴结转移可能会降低患者的存活率[49]。因此,对颈部淋巴结准确诊断和正确的处理对甲状腺癌治疗至关重要。PTC淋巴结转移与许多因素有关,如年龄，肿瘤大小，包膜外侵等。但目前对于PTC淋巴管具体形成机制，特异性分子标志物的研究尚未完善成熟，暂没有一种理想的方法来确定cN0患者潜在淋巴结转移或微小转移灶。本文就目前与PTC淋巴结转移相关的内皮标记物及VEGF-C等调控因子在疾病中的作用做一介绍，联合分析术前PTC淋巴管生成及转移情况，为临床诊断提供一定价值，对患者手术方式，预后提供参考，为靶向治疗提供依据。

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2016- 02- 24

2016- 04- 08

何雨歆(1990-)，女，四川南充人，在读硕士研究生，主要从事头颈部肿瘤临床工作。

△樊晋川,主任医师，E-mail:fanjch@hotmail.com

R736.1；R73.37

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.004