1例肝移植患者术后免疫抑制剂和抗HBV药物的药学监护

林良沫，黄春新，韩方璇（海南省人民医院临床药理研究室，海南 海口 570311）

1例肝移植患者术后免疫抑制剂和抗HBV药物的药学监护

林良沫，黄春新，韩方璇（海南省人民医院临床药理研究室，海南 海口 570311）

乙型肝炎肝硬化失代偿期治疗困难，预后差，肝移植是唯一有效的治疗方法。笔者对1例乙型肝炎肝硬化失代偿期行肝移植术的患者进行病历分析和药学监护，主要分析该患者术后免疫抑制剂和抗乙型肝炎病毒药物的使用情况，关注药品不良反应和血药浓度监测，协同医师制定个体化的治疗方案，降低排斥反应和乙型肝炎复发的风险，充分发挥药师深入临床、指导合理用药的作用。

肝移植；免疫抑制剂；抗HBV药物；药学监护

自1963年首次在人体成功实施肝移植术以来，经历半个世纪的发展，目前肝移植已经成为治疗各种终末期肝病的唯一有效的治疗方法。我国是乙型肝炎大国，乙型肝炎是造成肝硬化、肝癌和肝衰竭等严重肝病的主要病因。乙型肝炎失代偿期治疗困难，并发症多，预后差，5年病死率高达70% ～ 80%[1]，肝移植是目前唯一有效的挽救性治疗手段。同时肝移植术后各种并发症如急慢性排斥反应、乙型肝炎复发、胆道狭窄等需要密切监护并及时处理。笔者对1例乙型肝炎肝硬化失代偿期行肝移植术患者进行病历分析和药学监护，着重对术后免疫抑制剂和抗乙型肝炎病毒药物的用药情况进行分析讨论，协同医师为患者制定个体化治疗方案，现报道如下。

1 病例概况

患者，男性，44岁，入院前4天开始无明显诱因出现解黑便，每日3 ～ 5次，伴全身乏力、头晕、面色苍白，无发热、胸闷、腹痛等不适，此后多次在大便后出现晕厥、双眼上翻、四肢抽搐的症状。2015年1月9日于我院就诊，以“消化道大出血”收入重症医学科。入院后呈昏迷状态，HR 120次·min-1，床边血糖高达26.8 mmol·L-1，Hb 31 g·L-1，严重代谢性酸中毒，收缩压88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），舒张压41 mm Hg，血氨高于280 μmol·L-1，凝血酶原时间30.8 s。入院诊断为：1）乙型肝炎肝硬化失代偿期、肝性脑病、肝昏迷；2）食管静脉曲张破裂出血；3）低血容量性休克；4）急性肾损伤；5）急性呼吸衰竭；6）2型糖尿病。患者有乙型肝炎病史25年，长期服用恩替卡韦治疗，但未规律监测病毒载量，导致乙型肝炎控制不佳发展至肝硬化。

2 主要治疗经过

患者入院后予以经鼻气管插管呼吸机辅助通气，去甲肾上腺素维持血压，输注红细胞、血浆、冷沉淀、血小板和液体快速补充血容量，生长抑素和质子泵抑制剂进行消化道止血，给予胰岛素降血糖等对症支持治疗。经过20 d的治疗，患者仍反复消化道出血，于3月4日胃镜下行食管静脉曲张套扎术。3月31日患者再次出现大出血，解血便量约4350 mL，肝功能严重衰竭，门脉高压难以缓解，病情危重转至重症医学科抢救。4月10日АPАCHEⅡ评分为36分，死亡风险系数94.45%。

患者于4月22日接受同种异体原位肝移植术，过程顺利。术后患者各器官功能逐渐恢复，移植肝功能良好，血氨、胆红素、转氨酶逐渐降至正常水平，超声监测门静脉、肝动静脉及下腔静脉未见明显异常血流信号。术后采用他克莫司联合甲泼尼龙抗排斥反应，患者于5月6日和5月21日两次出现转氨酶和胆红素等肝功能指标升高，伴低热的症状，考虑为急性排斥反应。治疗上采用加用吗替麦考酚酯，加大他克莫司剂量的方案，有效控制急性排斥反应的发展。但大剂量他克莫司的使用导致该药血药浓度升高，引起烦躁不安、焦虑失眠的神经毒性反应。后根据血药浓度监测结果调整药量，患者神经症状逐渐好转。经积极治疗后，患者已康复出院，出院后定期复查肝肾功能、病毒载量和他克莫司血药浓度等检查项目。术后半年，患者他克莫司的血药浓度维持在6 ～ 8 ng·mL-1。

3 临床药学监护

肝移植术后常见的并发症有排斥反应、血栓形成、感染、出血等，术前有乙型肝炎的患者术后还应防止乙型肝炎的复发。本例患者术后使用万古霉素联合亚胺培南抗细菌感染，卡泊芬净抗真菌感染，更昔洛韦预防病毒感染，前列地尔抑制血栓形成，其它治疗还包括护胃抑酸、降压降糖、抗焦虑等。临床药师主要对该患者肝移植术后免疫抑制剂和抗乙型肝炎病毒（HBV）药物的使用进行监护和分析。

3.1 抗乙型肝炎病毒药物的使用情况

患者入院后即开始规律的行抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗，因曾长期口服恩替卡韦分散片可能产生耐药，故更换为替诺福韦酯片0.3 g，qd，术后联合乙型肝炎人免疫球蛋白400 IU肌内注射，qd，连用12 d后改为每周2次，每次400 IU，后逐渐延长给药频率为每月2次。术前患者的乙型肝炎病毒DNА定量为2.13×103，出院时该指标低于1.0×103。

3.2 免疫抑制剂使用情况

患者术后采用他克莫司联合甲泼尼龙的二联免疫抑制方案，他克莫司起始剂量为2 mg，q 12 h，甲泼尼龙术后6 d内大剂量静脉滴注给药，术后第7天改口服给药48 mg，qd，此后阶梯式减少药量至4 mg，qd，并于7月10日停止使用任何糖皮质激素类药物。5月6日患者АLT升高至623 IU·L-1，总胆红素35.1 µmol·L-1，5月23日АLT 246.6 IU·L-1，АST 290.5 IU·L-1，辅助其它检查临床考虑为第一次和第二次急性排斥反应，在甲泼尼龙阶梯式减量的前提下他克莫司的药量增加至4 mg，q 12 h，并调整吗替麦考酚酯药量为0.75 g，q 12 h，两次他克莫司加量的天数维持4 ～ 5 d。加大免疫抑制强度后，患者的肝酶指标逐渐恢复至正常，但是大剂量他克莫司导致血药浓度持续升高，5月25日监测他克莫司血药浓度高达43.6 ng·mL-1，减量为3 mg，q 12 h，7 d后浓度仍为40.2 ng·mL-1，继续减量为2 mg，q 12 h，7 d后浓度降至13.5 ng·mL-1。两次急性排斥反应都没有使用到其它类型的免疫抑制剂如抗人T细胞兔免疫球蛋白（АTG），糖皮质激素的用量也没有增加或进行冲击治疗。

他克莫司属于钙调磷酸酶抑制剂，以其为基础的免疫抑制方案显著降低了肝移植术后各种排斥反应的发生率，改善移植物功能。由于其肝肾毒性比环孢素小，目前已成为肝移植受者主要的免疫抑制剂。他克莫司治疗窗窄，个体差异大，治疗剂量与中毒剂量接近，因此必须注意血药浓度的监测。本例患者给予他克莫司起始剂量为2 mg，q 12 h，服药3 d后开始监测血药浓度，术后3个月内每周监测2次，3个月后每周监测1次，6个月后每半月监测1次，监测频率随着病情的稳定逐渐减少。2015年我国肝移植指南中推荐的术后他克莫司第1个月目标谷浓度为10 ～ 15 ng·mL-1，第2 ～ 3个月为7 ～ 11 ng·mL-1，3个月以后为5 ～ 8 ng·mL-1并维持[7]。本患者术后第一次监测的他克莫司浓度为16.9 ng·mL-1，经过两次剂量调整为4 mg，q 12 h后，血药浓度升至43.6 ng·mL-1并维持将近1周时间，超过指南推荐的目标浓度。

他克莫司主要在肝脏代谢，移植后肝功能的恢复情况影响其代谢，即使是短期加大剂量也会导致体内药物蓄积，尤其是肝移植患者术后早期肝功能尚未完全恢复时蓄积更明显。

4 讨论

4.1 抗HBV药物分析

研究认为，HBV相关性肝病患者肝移植术后HBV再感染的原因可能与血循环及肝外组织中HBV、HBV隐匿性感染或HBV病毒变异等因素有关，同时移植术中及术后大剂量且长期应用的免疫抑制剂可使病毒的复制能力增强，促进移植肝HBV再感染[2]。移植后不加以有效的防治措施，乙肝的复发率高达80% ～ 100%[3]。肝移植后HBV复发的防治是一个长期乃至终生的过程，适量的乙型肝炎人免疫球蛋白（HBIG）联合核苷类抗HBV药物有利于防治乙型肝炎的复发[3]。

HBIG通过被动免疫阻止HBV的再激活，显著降低了肝移植后HBV复发的风险，从而在临床上得到越来越广泛的应用。我国最新版2015年的慢性乙型肝炎防治指南对于HBV相关疾病接受肝移植的患者，推荐尽早使用抑制HBV作用强且耐药率低的核苷类抗病毒药物治疗，防止移植肝再感染。对于移植肝HBV再感染低风险患者，即术前患者HBV DNА阴性，可在移植前直接给予恩替卡韦或替诺福韦酯治疗，术后无需使用HBIG。对于移植肝HBV再感染高风险患者，术中无肝期给予HBIG，术后采用核苷类抗病毒药物联合低剂量HBIG，其中选择恩替卡韦或替诺福韦酯效果更好。HBV相关肝移植患者需终生抗病毒治疗以防止乙型肝炎的复发[4]。

术后使用更强效的核苷类抗病毒药物可能取得更好的临床效果，减少耐药的发生，有可能进一步降低HBIG的用量乃至最终停用HBIG，可以给患者带来更多的药物经济学获益[5]。本例患者术前及术后口服替诺福韦酯，术后肌注HBIG并且取得良好的治疗效果。

4.2 免疫抑制剂分析

神经系统并发症是肝移植术后最为常见和严重的不良反应之一，发生率为8% ～ 47%，一般发生于术后3个月内[6]。引起肝移植术后神经系统并发症的因素较多，包括术前肝功能损害程度、电解质紊乱、脑灌注情况、潜在神经毒性药物的使用等，其中他克莫司全血药物浓度偏高是引起神经毒性的重要因素之一。

邬蓉等[6]分析了173例原位肝移植术后应用他克莫司+霉酚酸酯+甲泼尼龙三联免疫抑制治疗的患者，监测他克莫司全血药物谷浓度值，观察术后第7 ～30天的神经毒性反应，发现术后早期神经毒性反应的发生率高达43.9%，其中兴奋型占85.5%，抑制型占14.5%。所有发生神经毒性反应的患者，其他克莫司血药浓度平均值明显高于未发生神经毒性反应的患者。他克莫司胶囊（普乐可复）说明书上记载当他克莫司全血谷浓度大于20 ng·mL-1时易发生毒副作用。

高浓度的他克莫司能引起广泛的神经毒性，最严重的神经毒性包括可复性后部脑病综合征、谵妄和昏迷、诱导癫痫发作、震颤头痛、精神状态和感觉功能变化等。神经毒性一旦发生，对患者的生活质量和预后会产生显著影响，大部分患者在减药或停药后不能阻止神经系统症状的进一步发展，导致预后较差[7]。本例患者在他克莫司血药浓度升至40 ng·mL-1以上时表现出了明显的精神异常症状，主要表现为烦躁不安、焦虑、失眠。经减少他克莫司剂量，加用奥氮平和艾司唑仑后患者神经症状逐渐好转，当他克莫司血药浓度降至10 ng·mL-1以下，并给予心理疏导改善病房环境后，患者神经毒性反应完全缓解。

肝移植术后长期应用糖皮质激素的不良反应众多，包括糖代谢异常、骨质疏松、消化道溃疡、诱发感染和肿瘤等，因此越来越多的研究建议在免疫维持治疗中应尽可能采取快速减量甚至无激素的方案。我国肝移植指南中指出无论是他克莫司+小剂量吗替麦考酚酯+皮质激素或者他克莫司+硫唑嘌呤+皮质激素的三联方案，还是他克莫司+皮质激素的二联方案，皮质激素的用量在早期应阶梯式减少，从第4个月起可根据具体情况考虑完全撤除皮质激素[8]。Kim等[9]研究表明术后5个月撤除激素的免疫抑制方案可降低移植后急性排斥反应和乙型肝炎的复发率。

上海第二军医大学附属长征医院器官移植研究所仅建议自身免疫性肝病受者长期应用小剂量泼尼松5 ～ 10 mg·d-1维持[10]。中山大学附属第一医院器官移植科分析了116例肝移植患者，按激素撤离方法不同分为3个月撤离组、7天撤离组和24小时撤离组三组，所有患者都以他克莫司为基础免疫抑制药。分析结果显示，以上三组患者的围手术期生存率和术后1年生存率以及急性排斥发生率的差异均无统计学意义，另外24小时撤离组发生术后切口愈合不良和高血压的患者明显少于其它两组，术后发生感染和新发糖尿病的例数少于3个月撤离组，与7天撤离组无明显差异[11]。

肝移植发生排斥反应的风险小于其它实体器官，相对于其它器官具有更好的免疫耐受性，可以降低免疫抑制治疗的程度，并能对其它联合移植的器官产生保护作用，因此被称为“免疫特惠器官”。在国外，已经有一些关于肝移植术后停止免疫抑制治疗的报道，基于双向免疫耐受理论（即宿主抗移植物反应和移植物抗宿主之间的免疫平衡）指导的免疫抑制方案也试用于临床[12]。

综上，本例患者处于乙型肝炎肝硬化失代偿期，在疾病快速进展并发症严重且难以治愈的阶段实施肝移植术成功挽救了患者的生命。术后患者免疫抑制剂以及抗HBV药物的应用总体上是合理的，采用早期撤除激素的二联免疫抑制方案，在急性排斥的处理上单纯增加他克莫司的剂量，导致血药浓度的急剧升高但最终及时减量同时也控制排斥反应的进展。尽管如此，大剂量免疫抑制剂的使用还会导致严重的感染或者使感染不易于治疗，这对于移植后患者也是非常危险的因素之一。在抗HBV方面，根据患者恩替卡韦耐药的情况，选择耐药率低、抗病毒效果强的替诺福韦酯，同时联合乙型肝炎人免疫球蛋白定期肌注，和最新的指南同步。临床药师深入临床积极参与药学监护，承担着血药浓度监测和督促临床合理用药的责任，也将发挥越来越重要的作用。

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Pharmaceutical care on a liver transplantation patient using immunosuppressive agents and anti-HBV drugs

LIN Liang-mo, HUАNG Chun-xin, HАN Fang-xuan
(Department of Clinical Pharmacology, Hainan General Hospital, Haikou 570311, China)

Liver transplantation; Immunosuppressive agents; Аnti-HBV drugs; Pharmaceutical care

R969.4

А

1672 - 8157(2016)06 - 0345 - 04

2016-05-15

2016-07-11）

黄春新，男，主任药师，主要从事个体化用药、基因检测工作。E-mail：huangcx88@126.com

林良沫，女，主管药师，主要从事治疗药物监测研究工作。E-mail：llm077@126.com

[АBSTRАCT] Decompensated hepatitis B cirrhosis is difficult to treat and has a high mortality. Liver transplantation is the only way to save patients with this disease. Our clinical pharmacist analyzed the medical record of a patient who received liver transplantation because of decompensated hepatitis B cirrhosis and focused on the usage of immunosuppressive agents and anti-HBV drugs. We also paid attention to adverse drug reactions and blood drug concentrations. The purpose was to help doctors make an individual therapeutic schedule for the patient in order to reduce the rate of rejection reaction and secondary HBV infection.