药品注册申报资料生产方面存在的问题及原因分析

贾娜　李乐　李妮　邹雨　王晓　张勇（辽宁省药品认证中心检查三部，辽宁 沈阳110036）

药品注册申报资料生产方面存在的问题及原因分析

贾娜李乐李妮邹雨王晓张勇
（辽宁省药品认证中心检查三部，辽宁 沈阳110036）

【摘要】对药品注册申报资料中生产方面发现的问题进行汇总，以供申报单位借鉴和参考。药品生产企业在药品申报注册过程中，存在不符合药品生产质量管理规范（GMP）、申报资料不完善等问题，应在按GMP规范管理的同时，逐步完善申报资料的内容，提高申报质量。

【关键词】药品注册；申报资料；生产；问题；原因分析

《药品注册管理办法》［1］（局令第 28号）（以下简称“办法”）中指明：药品注册，是指“国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。”根据办法的要求，不同的注册申请事项有不同的技术审评和行政审批单位，大致分为国家层面和省级层面。以下对需要省局进行注册生产现场检查的各类审批事项（包括仿制药申请、药品生产技术转让申请等）申报资料中发现的生产方面问题进行汇总归纳，分析发生的原因，以供借鉴。

申报资料中药学资料注册生产现场检查关注的部分主要有：药学研究资料综述（包括工艺研究资料的一般要求）、生产工艺规程、工艺验证方案和报告、三批样品的批生产记录。在对上述资料进行审查时，一般需要横向对比查看，核对企业实际生产的情况与其相关的规程要求以及后期进行技术分析总结的情况是否一致。

在对上述资料进行对比审查过程中，发现有些企业有实际生产（通过查看批生产记录）与工艺规程相违背的情况发生，同时也存在相同的三批样品实际生产与工艺验证报告不符的情况，主要总结如下。

1　发现的问题

1.1某片剂工艺验证设计缺陷，与工艺规程存在差距

1.1.2工艺验证方案中混合后物料较工艺规程增加了过80目筛的工序。

1.1.3工艺验证方案中混合时设定的混合速度前后不一致，验证方法设定混合速度为 8 r/min，而过程控制点的混合速度却为10～ 20 r/min。

1.2某片剂工艺验证三批产品实际生产的处方与工艺规程的规定不一致

1.2.1工艺规程中无辅料羧甲淀粉钠，而工艺验证方案、三批样品批生产记录均体现使用该辅料。

1.2.2一批产品处方中辅料预胶化淀粉工艺规程规定投料量为40 kg，而实际投料量却为28.147 kg；微晶纤维素工艺规程中规定投料量为250 kg，而批生产指令理论投料量却为252 kg。

1.3工艺验证三批产品的实际生产工艺与工艺规程的规定不一致［2-3］

首先，全面收集区域概况资料、土壤污染源资料、土壤环境和农产品资料及其对应的图件资料等，并通过分析，研究有关信息划分区域内的地理单元，为污染风险评价提供基础支撑；其次，通过评估土壤及农产品调查点位的土壤重金属污染情况、农产品重金属污染情况，反映该点位土壤和农产品重金属污染状况，划分点位土壤重金属风险等级，为区域风险评价提供基础依据；最后，通过评价单元内土壤重金属污染风险、农产品重金属危害风险、重金属生物可利用性等因素的情况，反映区域内耕地土壤和农产品重金属污染情况，划分区域内土壤重金属风险等级，为重金属污染耕地分级管理提供依据。

1.3.1某中药贴膏剂，提取工艺规程中规定川乌、草乌（均为生品，有大毒）最后清洗，但提供的三批样品炮制批记录中，川乌、草乌先于其他药材清洗。

1.3.2某中药贴膏剂，提取工艺规程中规定每次操作只限一味药材干燥，批记录中川乌、草乌（均为生品，有大毒）和其他药材在同一时间段内使用同一台干燥设备进行干燥。

1.3.3某中药贴膏剂，提取工艺规程中规定川乌、草乌（均为生品，有大毒）最后破碎，批记录中川乌、草乌最先开始破碎。

1.3.4某贴膏剂工艺规程规定制膏工序加入薄荷脑、樟脑后搅拌2 h，三批样品实际生产时，搅拌2.5 h。

1.3.5某片剂工艺规程规定混合时间为20 min，而三批样品批生产记录中混合时间均为30 min。

1.3.6某片剂铝塑包装工序工艺规程规定热封温度为180～ 200℃，而批生产记录的操作要求及工艺验证报告中均为170～ 180℃。

1.4批生产记录内容设置不全面，未能全面体现实际生产操作过程，甚至工艺验证三批产品的实际批生产记录与工艺验证资料不符

1.4.1某贴膏剂批生产记录中配制、涂布工序均未体现该工序的现场实际取样数量。

1.4.2某贴膏剂三批样品涂布岗位批生产记录显示含膏量分别为1.79 g/100 cm2，1.78 g/100 cm2，1.8 g/100 cm2，工艺验证报告中验证指标及结果显示，上膏时三批样品的含膏量和涂布工序的含膏量均为1.9 g/100 cm2。

1.4.3某贴膏剂批生产记录中打孔切片工序切片平衡收率计算时取样量为25贴，工艺验证报告中显示该工序取样5次，每次15贴，共75贴。

1.4.4某贴膏剂三批产品打孔切片工序批生产记录显示工作时间均为10:30-16:30，而工艺验证报告显示取样时间为9:05-10:55。

1.4.5某贴膏剂内包装工序批生产记录显示取样225袋，工艺验证报告中显示取样180袋。

1.5申报资料中存在生产工艺描述前后矛盾的情况

1.5.1某片剂申报资料中工艺描述原料与四种辅料直接混合10 min，再加入硬脂酸镁混合。而工艺验证资料与现场实际操作的过程均为四种辅料先预混 10 min，形成混粉，投原料至混合机，取3/8混粉投入混合机，混合10 min，再将剩余5/8混粉投入混合机，混合20 min，再投入硬脂酸镁混合。

1.5.2某贴膏剂工艺验证方案中内包装工序要求在温度200，210，220℃时取样，而工艺验证报告中各生产过程取样记录表显示却为190，200，210℃。

2　原因分析

2.1药品生产企业在生产药品的过程中随意性较大，未按照药品生产质量管理规范（GMP）进行管理

因为处于注册申报阶段，申报品种尚未在申报单位获得批准或认可，企业对于其生产未给予足够的重视，生产过程中未按企业现有的质量管理体系进行控制，导致生产操作不及时记录或记录比较随意等现象发生。申报品种商业批量生产也应纳入企业现有的质量管理体系，工艺验证过程中亦在该体系控制下，因此应严格按照药品GMP的要求进行管理，为进一步保证产品质量提供前提。

申报注册品种的处方和生产工艺经过前期试制、工艺优化、扩大批量生产等过程应为相对稳定的、可重复的。申报前应对相对确定的生产工艺进行验证［4］，再一次确定其可行性。所以工艺验证三批样品应与工艺规程相一致，验证的是一个相对固定的工艺，而不是在工艺验证过程中还要对工艺参数进行摸索。实际生产与工艺规程不一致，就可能为产品质量带来较大风险。因此，生产过程应严格按照申报的、已经确定的处方和生产工艺进行生产，不允许在申报过程中对处方或生产工艺进行变更［5-6］。

上述案例中，生川乌、生草乌均是规定有大毒的药材［7-8］，生产过程操作不当可能会对生产设备产生毒性成分的污染，从而产生污染其他药材的风险。企业应充分应用GMP中风险管理的理念，共用前处理提取生产设备时，充分考虑毒性药材所带来污染的风险，并根据处方中药材的特点，科学合理地设计生产工序，同时做好新增品种的清洁验证工作，确保毒性成分不会残留。

2.2部分品种受注册申报政策的影响较大，集中申报，导致申报资料质量不高

注射剂等无菌药品生产技术转让原由已获国家食品药品监督管理总局批复授权的省级药品监管机构进行技术审评，但文件［9］规定自 2015年1 月1日起，已获国家食品药品监督管理总局批复授权的省级药品监管机构停止受理注射剂等无菌药品的技术转让注册申请，该类申请由国家食品药品监督管理总局进行审评审批。在2014年底，出现了上述申请集中到省局申报的情况。2015年5月，国家食品药品监督管理总局注册申报政策发生了调整，部分药品注册申请事项实行收费制度管理［10］。在2015年 5月前，又出现了仿制药等申请集中申报的现象。

由此可见，多数企业为节约申报成本等原因，在新政策实施前进行抢先申报，导致出现申报比较集中的现象。受时间的约束，企业在整理资料的过程中相对匆忙，再加上整理过程把关不严，申报资料不免会出现较多问题，如数据前后矛盾、时间逻辑不符等，还有的可能因为试生产到放大生产的技术转移过程中对生产工艺或处方进行了调整，但申报时依然按照试生产时的生产工艺和处方进行申报。

企业的申报资料应是在前期对品种进行全面研究的基础上进行汇总，对确定的生产工艺进行充分验证、对于品种质量进行充分研究是申报的前提和关键。因此，企业不仅要按照申报资料中确定的处方和生产工艺如实生产、如实记录，对于生产产品的质量和稳定性情况还应进行详细的了解和充分的评估。最后，在资料整理的过程中还应根据实际情况如实申报，充分展示品种处方和生产工艺的科学性、合理性和可行性，充分展示产品质量的均一性、稳定性和质量可控性。

参考文献：

［1］ 国家食品药品监督管理总局.药品注册管理办法［S］.局令第28号.2007-07-10.

［2］ 朱娟，周坛树，高敏洁，等.药品注册生产现场检查的实施现状与思考［J］.上海食品药品监管情报研究，2011（1）：26-32.

［3］ 杨梦玉，张娟.2012年药品注册生产现场检查概况及问题分析［J］.首都医药，2013（6）：8-9.

［4］ 马秀璟，张永文，阳长明.中药新药申请生产药学审评中的常见问题及建议［J］.中国中药杂志，2014，39（17）：3395-3398.

［5］ 党晓伟，陈玉文.药品注册报批生产工艺与上市生产工艺保持一致性探讨［J］.中国执业药师，2011，8（4）：39-40.

［6］ 吴志红.药品注册报批生产工艺与上市生产工艺的关系探讨［J］.求医问药：学术版，2012，10（1）：164-165.

［7］ 中华人民共和国国务院.医疗用毒性药品管理办法［S］.国务院令第23号.1988-12-27.

［8］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典（2015年版）一部［S］.北京：中国医药科技出版社，2015.

［9］ 国家食品药品监督管理总局.食品药品监管总局办公厅关于注射剂等无菌药品技术转让有关事项的通知［S］.食药监办药化管〔2014〕203号.2014-12-08

［10］ 国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于发布药品、医疗器械产品注册收费标准的公告［S］.2015年第53号.2015-05-27.

doi：10.3969/j.issn.1672-5433.2016.08.013

收稿日期：（2016-03-24）

作者简介：贾娜，女，硕士，副主任中药师。主要从事药品注册检查工作。通讯作者E-mail：dsqjjnn@163.com

Analysis of Problems and Causes in Production Aspect of Declaration Information of Drug Registration

Jia Na，Li Le，Li Ni，Zou Yu，Wang Xiao，Zhang Yong（Liaoning Center for Certification of Drug，The Third Check Department，Liaoning Shenyang 110036，China）

ABSTRACTTo make a summary of problems in the production aspect of declaration information of drug registration so as to provide a reference for the declaration enterprise.Problems such as information not meeting the requirements in the GMP and incomplete information were observed in manufacturer during the drug registration.The management should be strengthened according to the requirements in the GMP，meanwhile，the information should be perfected gradually to improve the quality of declaration.

KEY WORDSDrug Registration；Declaration Information；Production；Problem；Analysis of Cause