海马神经元再生与抑郁症

徐 畅， 周佳琦， 卜舒扬， 蔡 静综述， 吴高峰审校



海马神经元再生与抑郁症

徐 畅， 周佳琦， 卜舒扬， 蔡 静综述， 吴高峰审校

社会的高速发展及生活节奏的加快，导致抑郁症的发病率逐年增加，临床症状多表现为情绪低落，认知功能障碍及绝望等。重度的抑郁症患者通常会产生轻生的想法，对个人及社会造成不良影响。通过传统的单胺递质及受体理论来治疗抑郁症的效果有限，因而进一步探究抑郁症的发病机理，寻找新的治疗途径迫在眉睫。研究发现，海马神经元再生与抑郁症具有紧密的关系，神经元再生成为治疗抑郁症的一个重要靶点。成年动物的神经发生主要集中于海马齿状回颗粒下层及侧脑室室管膜下区(SGZ及SVZ)，神经元可持续再生，其影响因素较多，如应激等。本文就海马神经元再生、影响因素及其在抑郁症治疗中的作用综述如下，旨在为临床抑郁症的治疗提供一定的参考。

1 海马神经元再生

1.1 海马神经元再生 海马位于大脑左右半球的颞叶内，形似海马，在学习与记忆等功能中起到重要作用，属于大脑边缘系统。当海马受损，可造成记忆力缺失，常见的疾病则是阿尔兹海默症。传统观念认为机体成年后其中枢神经将不会再生，随着科技的进步，很多研究学者通过神经元特异性标志物进行标记成年大脑海马神经元，证实成年海马神经元再生可发生在海马的SGZ区域。而后又证实成年动物的神经元再生主要发生在海马的SGZ及大脑SVZ区域，其过程包括细胞增殖，迁移，分化，成熟，存活和突触环路的形成[1]。据统计SGZ区域每天约增加700个新生颗粒细胞[2]。神经元再生时，虽只有少数的海马齿状回颗粒细胞整合到神经网络[3，4]，却在记忆整合及存储中起到重要作用[5]。Spalding等通过放射性同位素C14标记人脑中新生神经元，表明成年海马神经元的再生可调节人类的情绪与行为，增强记忆与储备[6]。故成年海马神经再生(AHN)的受损可引发抑郁症的一些临床表现，而促进AHN可用于抑郁症的临床治疗中。有多种因素可以促进AHN，神经生长因子(NGF)是一类参与神经细胞发育的神经元，日前NGF对于AHN的影响正在进一步探索中，而已经证实应激可影响AHN，机体的糖皮质激素水平也是影响海马神经元再生的一重要因素，适当刺激可促进AHN，长期过量的刺激，将会抑制AHN。而在治疗慢性抑郁症过程中，使用的部分中西药物也将对AHN造成一定的影响。

1.2 影响海马神经元再生因素

1.2.1 应激对神经再生的影响 研究表明成年海马神经元再生障碍将会导致机体认知功能障碍，从而导致抑郁症的发生。而应激可影响海马神经元的再生，Snyder等人通过在特定时期去除转基因小鼠的神经再生方法，给予神经受损与未受损两种小鼠急性应激刺激，结果表明神经再生受损小鼠较未受损小鼠出现更高水平的焦虑、慌乱，研究者于是将部分小鼠神经再生能力全部破坏，发现该类小鼠丧失认知功能，情绪极度低落、绝望，对各程度的急性应激均无反应，从而证明神经再生与应激之间存在必然的联系[7]。此外，另有研究者选取大鼠建立慢性应激模型，并用解剖学水平分析其海马神经元再生状况，发现慢性应激诱导下的大鼠AHN减少，且海马腹侧较背侧减少明显[8]。

1.2.2 糖皮质激素对神经再生的影响 此外，糖皮质激素也同样影响着神经再生，研究表明，糖皮质激素受体可介导神经再生，糖皮质激素基本存在于机体的每个组织中，参与维持机体稳态。研究者应用糖皮质激素受体拮抗剂C108297处理慢性应激小鼠，发现可阻碍其神经再生的减少[9，10]。研究表明，可通过刺激海马及垂体前叶糖皮质激素受体，来降低糖皮质激素水平，此外研究者发现增加小鼠糖皮质激素受体，将会阻碍下丘脑-垂体-肾上腺轴反馈，小鼠海马神经元再生减少，临床上表现为抑郁[11]。

1.2.3 抗抑郁药物对神经再生的影响 在抑郁症的治疗中，抗抑郁药物可影响海马神经元再生标记物的表达。Malberg等研究发现，慢性抗抑郁治疗可促进大鼠海马齿状回细胞的增殖，部分可高达50%，而这些新生细胞大部分将发展为神经细胞[12，13]。此外，有研究表明，长期使用抗抑郁药物的患者死后其脑组织中可观察到神经再生现象[14]。

2 抑郁症及其发病机制

2.1 抑郁症 抑郁症是一类常见的精神疾病，常见的表现有情绪低落，心理障碍，认知功能障碍的临床症状，通常抑郁症是由间脑功能紊乱引起，也可是遗产等因素导致。抑郁症患者严重可导致自杀行为，所以抑郁症的治疗已引起高度重视。

2.2 抑郁症的发生机制 Alec Coppen于1976年提出抑郁症的5-羟色胺(5-HT)假说，即脑干和额叶的5-HT含量降低，海马其受体总量减少，将加重抑郁症的临床症状[15，16]。5-HT受体在海马中存在较广泛，是目前普遍接受治疗抑郁症的主要靶点之一。也有研究表明5-HT导致抑郁症是由于其受体表达增加从而抑制5-HT的释放[17，18]。1975年Randrup首次提出多巴胺可能参与抑郁症，通过长期实验研究，表明为多巴胺受体参与抑郁症的发生[19]。此外，Bunney也提出抑郁症的去甲肾上腺素(NE)降低假说[20]。1972年，Janowsky推测乙酰胆碱(Ach)与NE失衡将引发抑郁症，并通过实验得以证实[21]。此外，也有研究表明抑郁症与神经内分泌紊乱，免疫功能紊乱及遗传等因素相关[22]。

3 海马神经元再生与抑郁症治疗

2000年神经性抑郁症理论的提出证实了成年海马神经元损伤将引发抑郁症[23]。同时各方研究学者分别通过重复束缚应激[24]，慢性不可预知性温和应激[25]及皮质酮注射[26]等慢性应激建立大鼠抑郁模型，发现模型动物均有海马神经元受损现象。而关于人类的研究，由于尸检结果及数据的不充分，暂时不能确定抑郁症与海马神经元再生的具体关系。

有研究发现，当小鼠的海马神经元再生受到抑制时，轻度应激下其血浆内皮质酮峰值升高，表明海马神经元再生抑制对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴具有直接调节作用[27]。HPA轴参与机体的内分泌调节，主要由海马来调控，而海马又分CA1，CA2，CA3及齿状回(DG)等不同区域，每个区域功能各异。而此外，海马，丘脑室旁核和垂体前叶的盐皮质激素受体和糖皮质激素受体通过对HPA轴的负反馈调节作用，引起糖皮质激素升高而促进DG新生神经元的再生与分化[28]。故海马神经元的变化与抑郁症息息相关，而海马神经元再生也成为治疗抑郁症的一个重要靶点。

同时，除促进海马神经元再生治疗抑郁症外，可通过抑制神经元的凋亡进行治疗。有研究通过观察分析应激大鼠海马组织内Bcl-2的表达及氟西汀对其的干预作用，发现氟西汀能通过促进Bcl的表达而抑制海马神经元凋亡，进而起到治疗抑郁症的作用[29]。张丽萍等人结合中药治疗，采用原位末端标记(TUNEL)法检测大鼠海马CA3区神经元凋亡情况，发现当大鼠出现抑郁行为时，细胞凋亡显著增加[30]。

4 小 结

改革开放后，中国的经济迅猛发展，无形的压力促使抑郁症的发病率逐年上涨，已成为临床上常见的精神疾病之一，其病程较长，症状轻重程度不一，重度患者可造成生命的终结，给个人家庭和社会造成不良影响。国内对于抑郁症的研究关注度日益增加，探究其治疗机制与方案，造福人类与社会志在必行。综上所述，多种因素可导致抑郁症的发生，且临床症状较多。而大脑海马神经元再生与抑郁症之间关系密切，海马神经元再生受损最终可导致抑郁症的发生。大脑海马神经元再生水平亦受多种因素调控，如应激，糖皮质激素及抗抑郁症药物等。故从促进海马神经元再生、抑制神经元凋亡角度治疗抑郁症成为一个新的途径。因此，加强对海马神经元再生的研究，探寻其广泛的前景，具有重大的临床应用价值。

[1]金 灿. 成年海马神经元再生与抑郁症相关机制研究进展[J]. 神经药理学报，2013，3(2)：58-64.

[2]Alize JF，Fiona JC，Rosana EN，et al. Burden of depressive disorders by country，sex，age，and year：findings from the global burden of disease study 2010 [J]. PLoS Med，2013，10(11)：e1001547.

[3] Ge SY，Chih-hao Y，Kuei-sen H，et al. A critical period for enhanced synaptic plasticity in newly generated neurons of the adult brain [J]. Neuron，2007，54(4)：559-566.

[4] Itaru I，Masayuki S，Toshiyuki OT，et al. Roles of continuous neurogenes is in the structural and functional integrity of the adult forebrain[J]. Nat Neurosci，2008，11(10)：1153-1161.

[5] Toshiaki N，Jesse DC，Kenneth AP，et al. Young dentate granule cells mediate pattern separation，whereas old granule cells facilitate pattern completion [J]. Cell，2012，149(1)：188-201.

[6] Spalding KL，Bergmann O，Alkass K，et al. Dynamics of hippocampal Neurogenes is in adult humans[J]. Cell，2013，153(6)：1219-1227.

[7]Tanti A，Rainer Q，Minier F，et al. Differential environmental regulation of neurogenesis along the septo-temporal axis of the hippocampus[J]. Neuropharmacology，2012，63(3)：374-384.

[8] Kronenberg G，Kirste I，Inta D，et al. Reduced hippocampal neurogenesis in the GR(+/-) genetic mouse model of depression[J]. Eur archi Psychiatry Clin Neurosci，2009，259(8)：499-504.

[9]Hu P，Oomen C，Van Dam A-M，et al. A single-day treatment with mifepristone is sufficient to normalize chronic glucocorticoid induced suppression of hippocampal cell proliferation[J]. PloS One，2012，7(9)：e46224.

[10]Zalachoras I，Houtman R，Atucha E，et al. Differential targeting of brain stress circuits with a selective glucocorticoid receptor modulator[J]. Proc Nat Acad Sci，2013，110(19)：7910-7915.

[11] Malberg JE，Eisch AJ，Nestler EJ，et al. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus[J]. J Neurosci，2000，20(24)：9104-9110.

[12] Mendez-David I，Hen R，Gardier AM，et al. Adult hippocampal neurogenesis：an actor in the antidepressant-like action[J]. Ann Pharm Fra，2013，71(3)：143-149.

[13]Boldrini M，Santiago AN，Hen R，et al. Hippocampal granule neuron number and dentate gyrus volume in antidepressant-treated and untreated major depression[J]. Neuropsychopharmacology，2013，38 (6)：1068-1077.

[14] Meyer J，Mc MS，Kennedy S，et al. Dysfunctional attitudes and 5-HT-2A receptors during depression self-harm[J]. Am J Psychiatry，2003，160(1)：90-99.

[15] Kang M，Pyun K，Jang C，et al. Nelumbinis semen reverse decrease in hippocampal 5-HT release induced by chronic mild stress in rats[J]. J Pharm Pharmacol，2005，57：651-656.

[16] Arango V，Underwood MD，Boldrini M，et al. Serotonin 1A receptors，serotonin transporter binding and serotonin transporter mRNA expression in the brainstem of depressed suicide victims[J]. Neuropsychopharmacology，2001，25(6)：892-903.

[17] Parsey RV，Oquendo MA，Ogden RT，et al. Altered serotonin 1A binding in major depression：a [carbonyl-C-11] WAY 100635 positron emission tomography study[J]. Biol Psychiatry，2006，59(2)：106-113.

[18] Ossowska G，Nowa G，Kata R，et al. Brain monoamine receptors in a chronic unpredictable stress model in rats[J]. Neural Transm，2001，108(3)：311-319.

[19] Bunney WEJ. The current status of research in the catecholamine theories of affective disorders[J]. Psychopharmacol Commun，1975，1(6)：599-609.

[20]王婷婷. 抑郁症发病机制与临床抗抑郁药研究进展[J]. 生命科学仪器，2014，12(12)：28-33.

[21] Fountoulakis K，Fotiou F，Lacovides A，et al. Changes in pupil reaction to light in melancholic patients[J]. Int J Psychopysiol，1999，31(2)：121-128.

[22]Lehmann ML，Brachman RA，Martinowich K，et al. Glucocorticoids orchestrate divergent effects on mood through adult neurogenesis[J]. J Neurosci，2013，33(7)：2961-2972.

[23] Jacobs BL，Henriette VP，Gage FH，et al. Adult brain neurogenesis and psychiatry：a novel theory of depression [J]. Mol Psychiatry，2000，5(3)：262-269.

[24] Kara P，Juan N，Patrick RH，et al. Repeated restraint stress suppresses neurogenesis and induces biphasic PSA-NCAM expression in the adult rat dentate gyrus [J]. Eur J Neurosci，2003，17(4)：879-886.

[25] Kuem JL，Sung J K，Suk WK，et al. Chronic mild stress decreases survival，but not proliferation，of new-born cells in adult rat hippocampus [J]. Exp Mol Med，2006，38(1)：44-54.

[26] Cameron HA，Gould E. Adult neurogenesis is regulated by adrenal steroids in the dentate gyrus[J]. Neuroscience，1994，61(2)：203-209.

[27] Jason SS，Amelie S，Michelle B，et al. Adult hippocampal neurogenesis buffers stress responses and depressive behavior[J]. Nature，2011，476(7361)：458461.

[28] Revest J M，Dupret D，KoehI M，et al. Adult hippocampal neurogenesis is involved in anxiety-related behaviors[J]. Mol Psychiatry，2009，14(10)：959-967.

[29]钟德泰，张 琪. 氟西汀对抑郁症模型大鼠海马组织 Bax 和 Bcl-2 mRNA 表达的影响[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2008，29 (22)：2689-2690.

[30]张丽萍，武 丽. 解郁1号对抑郁模型大鼠海马神经元细胞凋亡的影响[J]. 辽宁中医杂志，2009，36(10)：1805-1806.

1003-2754(2016)11-1043-02

R749.4

综 述

2016-05-15；

2016-09-24

辽宁省农业领域青年科技创新人才项目(No. 2014049)；国家自然科学基金(No. 31302051)

(沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁 沈阳 110866)

吴高峰，E-mail：gaofengwu@126.com