畸形精子症的解读及临床意义分析

李俊君任京龙董 良综述 常德贵毕明帅审校

1. 成都中医药大学（成都 610072） ；2. 成都中医药大学第二附属医院；3. 成都中医药大学附属医院

畸形精子症的解读及临床意义分析

李俊君1任京龙1董 良2综述 常德贵2毕明帅3审校

1. 成都中医药大学（成都 610072） ；2. 成都中医药大学第二附属医院；3. 成都中医药大学附属医院

当今男性不育症影响着世界上超过2千万例患者，已经成为影响男性生殖健康的主要问题之一[1]，据统计有15%的夫妇在1年内不能受孕而寻求药物治疗，不能受孕的夫妇中至少50%存在男性精子畸形的因素[2]。畸形精子往往在结构和功能上出现异常，从而导致精子受精潜能降低[3]。不仅如此，精子畸形症可能也是引起精子活力减弱的一个重要因素，精子的活动力与畸形精子率之间呈现明显的负相关[4]。因此对畸形精子症的判断标准、病因及临床意义有一个清晰的认识，对从事男性不育的临床医生来说至关重要。本文从这三个方面对畸形精子症进行综述，以期为临床医生在诊治不育患者时提供相关的参考。

一、畸形精子症的判断标准

在第5版《世界卫生组织人类精液分析实验室技术手册》[5]中提出4%这一正常精子形态临界值，正常精子形态低于4%，即为畸形精子症。正常精子全长约60μm，分为头和尾两部分。头部有高度浓缩的细胞核，核内含遗传物质，为遗传信息的携带者。顶体内含多种酶，如：顶体蛋白酶（顶体素）、透明质酸酶。尾部含有轴丝和线粒体鞘等结构，可分为颈段、中段、主段和末段，与精子运动有关。精子形态判定的基本出发点，是人为地将能够穿透女性宫颈粘液并且能够与卵细胞透明带结合的精子作为形态正常的精子。精液经染色处理，对精子各个部分的长短、比例、外形和结构等制定一定的范围标准，检测中偏离这些标准的精子即定义为畸形或缺陷精子。由于光学显微镜很难观察到精子末段，可以认为精子是由头和尾组成的。只有头和尾都正常的精子才认为是正常的，所有处于临界形态的精子都应该认为是异常的[6]。畸形精子是指精子的头部、颈部和中段、主段形态异常或者胞质过量残留，染色后精子畸形形态可分为四类[7]：（1）头部缺陷，即大头、小头、锥形头、梨形头、圆头、不定形头、有空泡的头、顶体后区有空泡、顶体区过小、顶体区过大、双头，或上述缺陷的任何组合；（2）颈部和中段的缺陷，即中段非对称地接在头部、粗的或不规则、锐角弯曲、异常细的中段，或上述缺陷的任意组合；（3）主段缺陷，即短尾、多尾、断尾、发卡形平滑弯曲、锐角弯曲、宽度不规则、卷曲，或上述缺陷的任意组合；（4）过量残留胞质，即胞质的大小超过精子头部的三分之一，通常伴有中段缺陷。其中以头部异常最为常见，约占70%[8]。有国外研究[9]利用光学显微镜观察头部形态、顶体大小、顶体空泡状况并结合顶体反应实验，对体外受精（in vitro fertilization，IVF）的受精率有非常高的预测能力。畸形精子经常出现顶体与核膜分离、双层膜结构部分或全部消失、顶体反转等现象，所以当精子形态异常时，就会影响到精子表面的糖基结合蛋白的结构，精子附着于卵细胞透明带能力下降，使精子与卵子的顶体-透明带反应发生障碍，从而精子无法穿透卵子透明带和质膜与卵子结合受精[10]。

二、畸形精子症的病因分析

1. 感染及损伤因素：感染和损伤都会引起炎性反应，炎性反应部位的白细胞会使活性氧（ROS）升高，而高水平的ROS可介导精子膜脂质过氧化，破坏精子内部结构，从而影响精子形态，导致畸形精子症。研究[11]发现，精液白细胞浓度与畸形精子率有显著正相关关系，白细胞产生的大量ROS可能是导致精子形态异常的重要原因。生殖道和生殖腺体的病原体感染均可造成精子畸形率升高。解脲支原体感染会导致精子正常形态率降低，从而出现不同程度畸形精子症[12,13]。解脲支原体能够附着在精子的表面，其颈部形态发生改变，尾部出现卷曲，形态学上的改变使精子畸形率上升，影响精卵结合，从而引发不育[14]。

2. 精索静脉曲张（VC）：VC对畸形精子症有重要影响。有研究[15]表明 VC导致的精子畸形以头部畸形为主，具体的类型以梨形、锥形和不定型头部畸形居多。有学者[16]对VC患者行精索内静脉高位结扎术前后对比，结果正常形态精子比例与术前相比均有明显改善，术后无定形头和圆头精子较术前减少。在一个国外研究中[17]，728例患者接受显微外科VC结扎术，107例患者接受药物刺激生精治疗3～6个月，56例未治疗；随访3～12个月；显微外科术后，52.8%的完全畸形精子症有形态正常精子出现（药物治疗患者无改善）；显微手术和药物治疗患者的精子浓度增高率分别为69.9%和29.9%，自然妊娠率分别为47.1%和21.5%，未治疗者自然妊娠率仅为3.6%，结果表明显微外科手术改善VC患者精液质量、妊娠率的效果优于药物治疗。

3. 环境因素：许多化学物质及有机农药等已明确认为具有生殖毒性，可导致精子畸形增加。重金属铅、镉对精子形态影响显著[18,19]。精子中铅（Pb）浓度与精子形态呈显著负相关，这可能是由于铅浓度增高改变精子中锌（Zn）的利用率，从而使精子染色质发生改变[20]。

4. 遗传因素：近几年畸形精子症发病机制相关研究中，针对遗传学因素的研究比较广泛，发现很多基因异常或者突变与畸形精子症发病有关。SEPTIN12基因是男性减数分裂后特殊的生殖细胞表达，突变和遗传性变型可引起少精子症和畸形精子症。研究发现在SEPTIN12(++)/(+-)嵌合型小鼠的精液中可发现不成熟精子、颈部弯曲的精子、核DNA损伤等[21]。有研究[22]通过制作SEPTIN12转基因小鼠模型，利用小发夹RNA（shRNA）技术，结果表明SEPTIN12转录物缺失可破坏α-、β-微管蛋白结构，使精子头部形态发生和尾部延伸的过程被干扰，最终导致畸形精子的产出。有专家[23]证实，RA175（-/-）基因缺陷小鼠表现少弱畸精子症，睾丸组织内生精上皮异常空泡、生殖细胞明显脱落、延长的精细胞超微结构异常等。与畸形精子症相关的基因还包括，Fidgetin-like1基因、PRM1基因，TYRO3、AXL、MER受体酪氨酸激酶（TAM-RTKs）等。与畸形精子症相关的其他遗传学异常包括：（1）精子非整倍体异常，国内研究[24]发现畸形精子症患者18号、X和Y染色体非整倍体率明显升高。国外有研究[25]采用荧光原位杂交和探针法分析了70例畸形精子症男性和30例正常生育男性的精子，结果畸形精子症组有明显高的性染色体二体性和二倍性；尤其无定形头、小头和短尾精子的发生率与性染色体的二体性有显著的相关性。（2）精子DNA损伤，研究数据显示[26]，畸形精子症组DFI率高于正常精子对照组，畸形精子症组异常精子形态与DFI正相关（P＜0.01）；（3）DNA甲基化异常，有专家[27]在实验中发现，57.89%畸形精子症患者表现为胰岛素样生长因子Ⅱ（IGF2）差异性甲基化区域2（DMR2）或IGF2 DMR2和H19 DMR 第6个CTCF的变异CpG位点甲基化缺失，72.73%少弱畸精子症组患者表现为第6个CTCF甲基化严重缺失。（4）生殖激素及其相关受体基因异常，雄激素受体基因外显子1缺失与精子发生缺陷之间存在相关性，并且与畸形精子症患者的相关性更加明显[28]。（5）先天性疾病，有报道[29]显示生殖细胞seipin基因缺失导致男性不育症和畸形精子症，表现为患者或小鼠精细胞伴有较大的异位脂滴等形态学异常。

5. 药物因素：长期服用某些药物，如抗生素类、抗癌、抗狂躁类药等，可引起精子畸形率上升[30,31]。

6.生殖激素失衡：生殖激素与精液质量关系密切，抑制素B在睾丸中生成，负反馈调节FSH合成和分泌，抑制素B水平与FSH水平呈显著负相关关系，与精子形态呈显著正相关关系[32]，随着年龄增长，FSH 水平逐渐增高, 形态正常精子率则逐渐下降。临床研究表明[33]，正常形态精子百分率与血清FT、Bio-T水平之间均存在正相关（P＜0.05）。精子形态与FSH、T 呈显著负相关关系，与E2呈显著正相关关系[34]。

7. 其他因素：如吸烟、饮酒、高温、放射等可导致畸形精子增加。酒、吸烟和桑拿的患者精子畸形率明显升高[35]。

三、畸形精子症的临床意义

1. 畸形精子症对不育的影响：畸形精子症由于其精子结构异常可引起不育，大多数畸形精子是由于头部顶体异常而引起的。研究发现[36]，透明带诱导顶体反应与形态正常精子有显著正相关。畸形精子症患者精子透明带结合率显著降低[37]。畸形精子会影响精子表面的糖基和糖基结合蛋白质的结构，影响到精子固着于透明带能力的获得，使精子无法穿透卵子透明带和卵膜，达到受精的目的[38]。也有有研究证实在IUI[39]和IVF[40]周期中，精子畸形率可影响受精率，但同时也有专家认为不同程度的畸形精子对妊娠结局无影响[41,42]。精子形态还可影响前向运动精子冷冻复苏率，正常形态精子百分率与其前向运动精子冷冻复苏率呈正相关[43]。

2. 畸形精子症对流产的影响：据报道[44]部分复发性流产的患者存在显著增加的精子染色体非整倍体、凋亡和异常形态精子。国外最新一项研究[45]表明：断头精子综合征（缺少尾部、只剩头部）患者中精子形态异常及染色体异常会直接影响ICSI妊娠失败。对发生于精子不同部位的畸形和胚胎丢失有无相关性，研究[42]显示精子头、颈或尾部的畸形精子发生率无论在研究组和对照组，还是在胎儿异常组和复发性流产组差异均无统计学意义。

3. 畸形精子症对胎儿的影响：胎儿畸形和精子畸形（或缺陷）不是一个等同的概念。胎儿畸形或缺陷是指胚胎发生过程中细胞、组织、器官出现了结构或者功能上的缺陷异常。受精过程中能与卵结合的精子都是所谓形态正常的精子，精卵结合形成胚胎，其遗传性状来自于精子和卵细胞的遗传物质（即DNA），在受精过程中精子穿入卵细胞，主要是精子头部的细胞核内遗传物质与卵结合。故决定胎儿发育正常与否更重要的是男女双方的配子（生殖细胞）所携带的遗传物质以及这些遗传物质的表达是否正常，或受到胎儿发育的生理及外部环境因素的影响，而并不是由精子或卵子的外形（形态）所决定的，因此畸形精子症与胎儿畸形无明显相关性。国内专家[46]发现，发生不明原因胎儿异常的精子畸形率并不显著高于正常妊娠。也有研究表明[47]精子形态与胚胎早期卵裂速度及胚胎形态间无明显相关。国外也有研究数据显示畸形精子症患者本身不会增加胚胎染色体异常率[48]。

四、小结

近年来，由于人们生活环境、饮食习惯的改变,精子形态异常的发病率明显上升，故精子形态学的研究越来越受重视。畸形精子导致精子受精潜能降低，是造成男性不育的重要因素之一，目前对于畸形精子造成男性不育的作用机制也有大量研究。因此对于畸形精子症的判断标准、病因及临床意义的准确把握，有利于我们进一步的预防及治疗畸形精子症，为临床处理畸形精子症患者提供理论基础。

致谢：基金项目资助：本课题受成都市科技局科技惠民项目（NO. 2015-HM01-00201-SF）基金资助

畸形精子症; 不育, 男性

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（2016-06-28收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.08.017

R 698.2