他汀类药物治疗心血管获益与糖尿病风险

刘劲松，曾小莉，李娟

· 综述 ·

他汀类药物治疗心血管获益与糖尿病风险

刘劲松1，曾小莉2，李娟3

2016年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉硬化学会（EAS）联合发布血脂异常管理指南，新指南强调了在人群和高风险个体中降低血脂水平的重要性并建议所有高风险患者服用他汀类药物，与此相应的是对他汀类药物引起糖代谢异常病例在临床实践中也日益增多，如何在工作中平衡他汀类药物心血管治疗获益和糖尿病风险，本文试图做一初步探讨，为国内同仁提供参考。

1 他汀类药物的研究背景及心血管获益

1.1 他汀类药物的发现1976年人们在桔青霉里发现了这种药物，命名为“美伐他汀”，其后从土壤中的土曲霉素获得了“洛伐他汀”，研究证实它可以安全有效的降低胆固醇。在1987年，洛伐他汀获得了美国食品及药品管理局（FDA）的批准，投入临床使用，是心血管疾病治疗史的重要里程碑。

1.2 降血脂作用羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，他汀类药物通过对其的抑制作用，使胆固醇合成减少，血清和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促进浓度依赖的低密度脂蛋白（LDL）受体活性提高，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白（VLDL）生成，使VLDL转化成LDL减少，从而进一步降低低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平。故他汀类药物能显著降低血胆固醇和LDL-C水平。

1.3 抗动脉粥样硬化作用他汀类药物因能降低血脂，减少了脂质浸润和泡沫细胞形成，对延迟动脉粥样硬化有利；他汀类药物降低高脂血症患者血清内皮黏附分子水平，并可调节白细胞黏附分子的表达和细胞因子的生成，长期应用可延缓动脉粥样硬化进展，甚至可使粥样硬化病灶缩小或消退；他汀类药物还可不依赖其降脂特性而参与影响粥样硬化形成的重要环节，直接抑制平滑肌细胞增殖和促进细胞凋亡而稳定粥样斑块，延缓动脉粥样硬化的发生、发展。该作用可能是通过阻断羟甲基戊二酸通路，特别是抑制类异戊二烯代谢产物的形成而发挥作用的。

1.4 心血管获益的大型研究证据从上世纪90年代开始的临床试验明确循证证据，他汀类药物无论在一级预防还是二级预防中都显示出降低心血管死亡率、减少心血管事件的作用，而对于非心血管死亡率如癌症等无不良影响。从ATPⅢ到HPS（辛伐他汀，心脏保护研究）、PROSPER（普伐他汀，高危老年人群中的前瞻性研究）、PROVE IT-TIMI 22（普伐他汀/阿托伐他汀疗效评估及抗炎治疗）、ALLHAT-LLT（普伐他汀，降压与降脂治疗预防，心脏病发作研究），ASCOT-LLA（比较阿托伐他汀与安慰剂对高血压伴总胆固醇（TC）≤6.5 mmok/L患者非致死性和致死性冠心病的发生率的影响）。这些研究逐步使他汀类药物成为心血管疾病预防与治疗的一线用药。

2 他汀所致糖尿病风险及相关研究

2.1 争议不断他汀治疗在胰岛素抵抗和胰岛素敏感的获益和副作用上是有争议的[1]。Koh等对16项他汀类药物试验进行荟萃分析，分别运用不同的方法来评估胰岛素敏感性，如正常血糖钳夹、微小模型、空腹静脉葡萄糖耐量试验、胰岛素抑制试验、定量胰岛素敏感性检测指数、稳态模型评估（HOMA）或松田指数等。其中，普伐他汀明显改善胰岛素敏感性，而辛伐他汀有相反的作用[2]。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀也降低了胰岛素敏感性，虽在统计学上未达到显著性[3]。这些报道显示出矛盾结果。有2012年的荟萃分析证实，不同类型，不同剂量他汀显示不同的作用，他汀类药物致新发糖尿病风险呈剂量依赖效应[5]。因此可以发现他汀的种类[4-6]、剂量[4,7]及糖尿病高发风险[9]可能与新发糖尿病相关。来自加拿大安大略湖的人群队列研究表明，与普伐他汀相比，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及辛伐他汀增加新发糖尿病发病风险[6]。多数研究表明，服用他汀患者的年龄、性别、空腹血糖升高、三酰甘油增高、肥胖、羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂基因单核苷酸多态性[8]以及合并高血压与新发糖尿病密切相关。

2.2 引起糖尿病风险的相关实验研究

2.2.1 JUPITER研究[9]最早的大型研究来自于2008年的Ridker等JUPITER研究，研究入选17 603例无心血管疾病或糖尿病，随机分配为瑞舒伐他汀组及空白对照组，观察时间为5年。结果提示他汀有增加糖尿病风险的可能，瑞舒伐他汀糖尿病诊断例数为270例vs空白对照组216例（HR：1.25, 95%CI：1.05～1.49，P=0.01）。该项研究显示，瑞舒伐他汀加速了诊断糖尿病的平均时间，瑞舒伐他汀糖尿病发病诊断时间为89.7（SD：50.4）周，对照组为84.3（SD：47.8）周，糖尿病发病诊断时间增快了5.4周。

2.2.2 相关分析研究在2004年美国心脏学会（AHA）年会上，萨巴亭（Sabatine）对PROVE-IT TIMI22研究数据分析后发现，以阿托伐他汀（80 mg）和普伐他汀（40 mg）治疗16个月后，非糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）显著升高（P=0.002），糖尿病患者则分别升高了0.34%和0.23%（P=0.61）。2010年，韩国学者在JACC发表的研究提示，与安慰剂组相比，以阿托伐他汀治疗的患者HbA1c和胰岛素水平显著提高，而患者胰岛素敏感性则明显降低，且阿托伐他汀服用剂量差异对结果无明显影响。CORALL研究纳入8479例45～73岁非糖尿病患者，监测患者在接受大剂量他汀治疗后的血糖及HbA1c变化，结果是均明显升高。此外，METDIM及LISTEN研究显示：不同他汀所致新发糖尿病风险存在差异，瑞舒伐他汀较阿托伐他汀可以显著降低需强化降糖治疗的2型糖尿病患者比例[10-13]。

2.2.3 相关荟萃分析随后的Meta分析亦证实他汀类降脂药可提高血糖及HbA1c[10-13]。

2.3 METSIM研究2015年3月4日Diabetologia杂志刊登了一项基于人群的大型研究显示[14]，调整混杂因素后，他汀类药物治疗仍使2型糖尿病风险增加了46%。在这项基于人群的男性代谢综合征试验（METSIM）评估了他汀类药物对糖尿病发病的影响，并通过评估胰岛素抵抗和分泌变化评估了他汀类药物引发糖尿病的机制。该研究显示该地区一般人群服用他汀类药物带来的糖尿病风险比以往报道的10%～22%更高。这项研究中，大多数患者服用的是阿托伐他汀和辛伐他汀，且他汀与糖尿病风险呈剂量依赖性相关。此项研究在调整了年龄、体质指数、腰围、体力活动、吸烟、饮酒、糖尿病家族史以及β受体阻滞剂和利尿剂使用后，发现他汀类药物治疗与2型糖尿病风险增加相关，危险比（HR）为1.46。服用辛伐他汀和阿托伐他汀者分别为388例和1409例，分析发现这种风险具有剂量依赖性。大剂量辛伐他汀的HR为1.44，小剂量为1.28；大剂量阿托伐他汀HR为1.37。此外，与未服用他汀类药物者相比，服用他汀类药物者胰岛素敏感性降低24%，胰岛素分泌减少12%。这两项指标与阿托伐他汀或辛伐他汀的剂量仍有相关性。他汀类药物治疗还与2 h血糖（P=0.001）和血糖曲线下面积（P＜0.001）增加显著相关，还与空腹血糖显著相关（P=0.037）。这促使2012年美国FDA[15]发布了他汀可能引起血糖异常和新发糖尿病的说明，2013年中国CFDA[16]亦发布他汀可能引起血糖升高的相关修订。

3 匹伐他汀-目前无糖尿病并发症的他汀类药物

已经上市的7类他汀类药物中，除氟伐他汀无相关研究，匹伐他汀对血糖的影响是中性以外，其他5种他汀均有研究证明有血糖影响。匹伐他汀作为他汀家族中的最新成员被称为“超级他汀”，在大量的研究中匹伐他汀表现的非同寻常。匹伐他汀可能不影响血糖，甚至可以降低胰岛抵抗。在PATROL的试验中[17]，对于高脂血症的患者，服用阿托伐他汀及瑞伐他汀均可以导致HbA1c升高，而服用匹伐他汀则对HbA1c没有影响。匹伐他汀在血糖副作用证据并不充足，对糖代谢和糖尿病的发展没有副作用。在一项2010年的Meta分析认为[18]，匹伐他汀增进胰岛敏感而其他他汀则降低胰岛敏感。特别对于腰围、体重或体重指数（BMI）增加的患者[19]，匹伐他汀降低Non-HDL-C效果明显，对于肥胖与否的患者，匹伐他汀始终保持药效。其机制可能和匹伐他汀的化学结构有关系[20]，因此，建议在有血糖代谢异常和糖尿病患者中，可选择匹伐他汀进行降脂治疗及心血管疾病的预防。但是匹伐他汀对中国患者血糖代谢影响的临床研究结果不多见，Mao等[21]进行了一项多中心临床研究，认为匹伐他汀对中国患者糖代谢无明显影响，遗憾的是此项研究仅进行了3个月，匹伐他汀对中国患者糖代谢的远期影响尚无进一步研究证明。

4 他汀类药物引起血糖升高的可能机制

4.1 可能的机制包括[22]①他汀引发胰岛β细胞膜脂质代谢异常导致电压门控钙离子通道表达下降，胰岛素分泌减少，引发糖代谢受损；②肌细胞、脂肪细胞、胰岛β细胞中的线粒体功能障碍，导致胰岛素分泌减少，并增加外周胰岛素抵抗；③脂肪细胞中胰岛素敏感性葡萄糖转运体-4（GLUT4）表达下调，减少了脂肪细胞对葡萄糖的摄取，从而增加外周胰岛素抵抗；④阻滞了羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，降低了体重获益，引起胰岛抵抗[23]。⑤改变脂肪因子促使新发糖尿病；⑥可能是他汀引起的肌肉炎症提高了血糖水平；⑦他汀类药物可激活干扰胰岛素信号的免疫反应途径[22]。

他汀引发新发糖尿病的确切机制尚不清楚。2006年，日本学者中田（Nakata）同时在细胞、动物模型和人体中对此进行了探索。研究表明，阿托伐他汀阻碍了脂肪细胞成熟和SLC2A4（即GLUT4，一种易化葡萄糖转运蛋白）表达。经阿托伐他汀喂饲15周后，因胰岛素抵抗和SLC2A4表达下调，2型糖尿病小鼠模型的血糖不耐受被加速。78例日本2型糖尿病和高胆固醇血症患者接受阿托伐他汀10 mg/d治疗12周后，HbA1c显著升高，但空腹血糖水平尚无明显变化。也有中国学者研究发现阿托伐他汀100μmol/L时间依赖地增强ApoA5表达，导致细胞糖脂代谢异常，诱发HepG2细胞胰岛素抵抗[24]。上述研究距离揭示他汀与糖尿病之间关联的确切机制或许还有很远，这开辟了一个全新的研究领域。

5 糖尿病相关他汀类药物治疗策略

根据2014年美国NLA更新版专家共识[25]及2016年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉硬化学会（EAS）联合发布的血脂异常管理指南[26]。对未确诊糖尿病患者起始他汀治疗时：①充分评估糖尿病及心血管病危险因素，对具有糖尿病高危患者，考虑使用他汀前筛查空腹血糖或HbA1c；②在使用他汀前和治疗期间，强调饮食和体力活动对维持体重的重要性，旨在减少糖尿病和心血管病风险，每一次随访观察应在标准条件（空腹、无外套、无鞋）评估体重，定期测量腰围；③依照现行指南，使用他汀降低心血管风险，除非患者存在禁忌证；④若患者在使用他汀治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降糖药物治疗，有指征地控制血糖和HbA1c。适当给予饮食及行为辅导。

5.1 已患糖尿病已经患糖尿病且正在服用他汀的患者是否要继续服药，很明显糖尿病患者能够从他汀类药物治疗中获益，应该继续服药[14,25]。对于已经有心脏病且正在服用他汀的糖尿病患者，继续他汀类药物治疗的益处是明显大于风险的。

5.2 未患糖尿病对于无糖尿病且正在服用他汀（例如，减少心血管疾病风险）的人，我们需要考虑使用他汀的获益情况，特别是那些2型糖尿病遗传易感或处于糖尿病前期的人。对于这些个体，我们需要对其糖尿病发病情况进行监测；若有合适理由，应继续服药；大多数人服用他汀的获益大于风险。

综上所述，尽管他汀类药物会增加糖尿病发病风险，但它在降低心血管风险方面非常有效，现有证据表明，服用他汀获益明显大于其可能带来的患病风险[1,14]。所以，并不是让患者停止服用他汀类药物，这一问题应该平衡糖尿病风险与治疗获益然后做出决策，已经发生过心血管事件的人应该开始服用他汀，特别是心肌梗死患者；对于风险更高的患者，比如肥胖或有糖尿病家族史的患者，可能的话应该降低他汀类药物的使用剂量，因为大剂量他汀与小剂量相比带来的糖尿病风险更高。匹伐他汀作为第三代他汀类药物[17-19]，糖尿病相关性副作用较小，但是在中国市场上匹伐他汀的价格达到辛伐他汀等他汀类药物价格的一倍以上，且尚无长期应用的对糖代谢影响的研究，这些都限制了匹伐他汀在中国的使用。总之，在没有明确证据之前，他汀应用方案和地位无需更改。但对于心血管疾病低危者一级预防，特别是女性，在启动他汀前应该更加谨慎，并不是每个人都要使用他汀类药物。

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本文编辑：姚雪莉

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