2016年ACC/AHA更新冠心病患者双联抗血小板治疗持续时间指南介绍

梁峰 方全 沈珠军 胡大一

·指南共识·

2016年ACC/AHA更新冠心病患者双联抗血小板治疗持续时间指南介绍

梁峰 方全 沈珠军 胡大一

随着最新研究结果、药物或器械的不断发展，需要修改原有的临床指南，增加新的证据，确保指南反映现代知识水平、现代治疗选择以及最佳的医疗质量。为紧跟日益进展的临床实践证据，美国心脏病学院(ACC)和美国心脏协会(AHA)临床指南工作组依据最近发表的研究资料，集中更新了冠心病患者双联抗血小板治疗持续时间指南推荐[1](简称“更新指南”)，该指南经过严格、多级审查和批准，类似于完整的指南。

一、引言

该更新指南的范畴限于冠心病(CAD)患者双联抗血小板治疗(DAPT)(包括阿司匹林联合一种P2Y12抑制剂)持续时间的推荐。对原有6部指南整合更新[2-7]，该更新指南既为独立的指南，同时为原有6部临床指南关于DAPT持续时间的更新版。

促进该更新指南的文献为冠状动脉内支架置入患者的11项研究，主要为药物洗脱支架(DES)，评价长期和短期DAPT疗效和安全性；以及一项心肌梗死后1～3年患者的大规模、随机、对照试验，比较DAPT和阿司匹林单药治疗的疗效，这些研究在原有指南制定后发表。指南写作组的具体任务是评价、更新、协调以及尽可能简化DAPT持续时间推荐。

虽然抗血小板治疗可能有多重联合，但通常DAPT特指阿司匹林和一种P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)的联合抗血小板治疗，该更新指南也同样特指此项治疗。关于DAPT持续时间、DAPT治疗患者的阿司匹林剂量、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、DAPT患者的择期非心脏手术时机相关推荐，该更新指南替代原有6部指南的相应推荐。该更新指南中，有关DAPT持续时间的推荐适用于更新一代支架(非第一代DES)，也仅适用于无口服抗凝药物治疗的患者；既往急性冠脉综合征(ACS)>1年患者，其后一直无ACS再发考虑已转为稳定型缺血性心脏病(SIHD)，并在SIHD章节论述。有关P2Y12抑制剂的预处理、预负荷和负荷量的问题与建议不是本指南的范畴，在其他指南中论述。

二、关键性问题和系统评价结果

1. DAPT 持续时间的关键性问题：(1)由于SIHD 或ACS而置入新一代DES(非第一代)的患者，相比DAPT持续12个月，是否3～6个月的DAPT可同样有效地预防支架血栓、预防严重不良心脏事件(MACE)和(或)降低出血并发症？(2)置入新一代DES的患者，相比DAPT持续12个月，是否>12 (18～48)个月的DAPT可导致不同的死亡率、降低MACE、降低支架血栓、和(或)增加出血？(3)心肌梗死[非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)或ST段抬高心肌梗死(STEMI)]后的患者，其临床稳定以及心肌梗死事件发生后>12个月，相比阿司匹林单药治疗，是否持续DAPT可导致不同的死亡率、降低非致命性心肌梗死、降低MACE、和(或)增加出血？

现代大多数关于DAPT的研究比较了短期(3～6个月)或长期(18～48个月)治疗与标准12个月DAPT[12个月治疗时间是2011-2014年间发表的ACC或AHA和欧洲心脏病学会(ESC)指南的推荐和多数患者的最短治疗持续时间]。该更新指南主要是对于上述关键性问题的系统评价，下文中阐述。

2.支架置入后DAPT 短期治疗的研究：择期DES置入患者的5项随机对照研究(RCT)[8-12]、多项Meta研究[13-16]和证据审查委员会(ERC)的一项研究[17]，均未发现短期DAPT增加支架血栓的任何风险，并可减少出血并发症的发生。短期(3～6个月)DAPT可能对目前使用新一代DES(依维莫司或佐他莫司洗脱支架)患者最合理，较第一代DES导致更低的支架血栓和心肌梗死，但目前临床实践很少使用。

3.支架置入后DAPT长期治疗的研究：DES置入患者持续DAPT 12个月后，额外延长DAPT 18～36个月的长期治疗研究发现，支架血栓和缺血并发症绝对减少1%～2%，而出血并发症绝对增加约1%。ERC对 DES治疗患者研究的获益-风险权衡分析发现，每年延长DAPT 治疗1 000例患者减少6例心肌梗死及减少3例支架血栓，但增加了5例严重出血事件。而目前最多使用的依维莫司洗脱支架亚组患者，延长DAPT导致支架血栓绝对减少0.4%，心肌梗死绝对减少1.1%，中度或严重出血绝对增加1.2%。

4. 心肌梗死后DAPT持续>1年的其他相关研究：双联抗血小板治疗的研究中，长期DAPT的获益风险比显示，心肌梗死患者较SIHD更有效，有试验显示对既往无心肌梗死的CAD无效。临床试验延长或长期DAPT的获益风险比提示，长期DAPT可能对既往心肌梗死患者更有效，缺血事件绝对降低1%～3%，但代价是延长或长期多年治疗过程中出血事件绝对增加约1%(治疗持续时间为18～33个月)。由于既往心肌梗死(通常由于斑块破裂导致)患者将来斑块破裂的风险可能较无心肌梗死患者更大，这种结果更符合生物学的真实性。PEGASUS-TIMI 54试验亚组分析显示，长期DAPT对P2Y12 抑制剂未停药或停药≤30 d的既往心肌梗死患者缺血事件减少最大(MACE绝对减少1.9%～2.5%)。对入组前P2Y12 抑制剂停药>1年的患者无效。

5. 长期或延长DAPT与死亡率：虽然有研究显示延长DAPT持续时间导致全因死亡风险(尽管非心血管原因)显著增加[14-16,18]，但支架置入后和心肌梗死后患者的Meta分析发现DAPT治疗持续时间延长与心血管或非心血管性死亡率增加无相关性[19-20]。依据氯吡格雷治疗心血管病或卒中患者长期临床试验的评价，美国食品药品监督管理局得出的结论为长期氯吡格雷治疗并不增加全因死亡和癌症相关死亡的风险。ERC对11项RCT(包括OPTIDUAL试验)比较了主要接受新一代DES患者DAPT持续18～48个月与6～12个月的结果，初步分析发现全因死亡率差异无统计学意义[17]。该更新指南写作小组大多数成员相信，整体资料并不提示延长DAPT导致死亡率增加。

三、DAPT和持续时间的重要理念和推荐

1. 重要的总体理念：阿司匹林外加用一种P2Y12抑制剂的强化抗血小板治疗，需要全面权衡缺血风险的降低和出血风险的增加。也就是，与较短的DAPT相比，通常延长DAPT持续时间导致缺血风险的降低，而代价是出血风险增加；使用更强的P2Y12抑制剂(替格瑞洛或普拉格雷)替代氯吡格雷也导致缺血风险的降低和出血风险增加。这些推荐通常并不用于口服抗凝治疗的患者，几乎所有的DAPT持续时间的研究均排除了这些患者，其出血风险显著增高。DAPT持续时间的决策最好应结合临床判断、获益/风险比以及患者的意愿，进行个体化制定。

DAPT治疗以及持续时间的总体理念和更新推荐如下：缺血风险较低而出血风险高的患者可以考虑短期DAPT，但缺血风险较高而出血风险低的患者长期DAPT可能是合理的。支架置入患者过去DAPT持续时间推荐是依据第一代DES的研究资料，目前临床实践使用极少；与第一代支架相比，新一代支架更具安全性以及支架血栓风险较低，该更新指南推荐适用于新一代支架。新一代DES置入后DAPT治疗的患者，出现高危出血风险(如口服抗凝治疗)，处于严重出血并发症的高风险状态(如颅内大手术)，或发生严重明显出血，则稳定型冠心病3个月后而ACS 6个月后停用P2Y12治疗可能是合理的。对非ST抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)和急性ST抬高心肌梗死(STEMI)患者DAPT持续时间的更新推荐相似，因为两者均为ACS谱的一种亚型。至少6～12个月的DAPT(依据不同临床状况，例外的是稳定型缺血性冠心病患者PCI后置入裸支架氯吡格雷至少持续1个月，STEMI溶栓后氯吡格雷至少持续14 d而最好持续12个月)对多数临床状况确定为I类推荐(应给予)，超过最初6～12个月的延长DAPT确定为IIb类推荐(可能合理)。DES置入或MI后延长DAPT研究中，治疗持续时间仅限于几年(类似于许多其他研究性治疗)；因此对患者的获益/风险比似乎支持延长治疗，但真正最佳的治疗持续时间尚不清楚。该更新指南的推荐实际上是冠心病患者DAPT治疗的P2Y12抑制剂持续时间，而低剂量阿司匹林(包括DAPT治疗的患者)较更高剂量的阿司匹林导致较低的出血并发症以及相似缺血保护作用，DAPT治疗患者推荐的每日阿司匹林剂量为81 mg (75～100 mg)。

2. 缺血和出血风险增加的相关因素：缺血风险增加的临床或介入因素(包括：高龄、ACS临床表现、既往多次MI、广泛冠脉病变、糖尿病、慢性肾病)，支架血栓风险增加的临床或介入因素(ACS的临床表现、糖尿病、左室射血分数40%、第一代药物洗脱支架、支架选择偏小、支架释放不充分、支架直径小、较长支架、分叉病变支架、支架内再狭窄)，可能支持较长DAPT持续时间。而出血风险增加的临床或介入因素(包括：既往出血史、口服抗凝药物治疗、女性、高龄、低体重、慢性肾病、糖尿病、贫血、长期类固醇或非甾体抗炎药治疗)，可能支持较短DAPT持续时间。

一种新的风险积分系统(DAPT积分)源于双联抗血小板治疗的研究，对冠脉支架置入患者是否继续(延长或扩展)DAPT的决策有用。研究建议，DAPT治疗1年无明显出血和缺血事件的患者，延长DAPT治疗的获益/风险比对DAPT积分高者(≥2分)可能有利，与未延长DAPT组相比延长治疗降低净事件(缺血加出血事件)[21]。相反，对DAPT积分低者(<2分)，延长DAPT治疗的获益/风险比无利(出血事件增加而缺血事件无降低)。

DAPT积分系统为：≥75岁计-2分，65～75岁计-1分，<65计0分，当前吸烟者计1分，糖尿病计1分，MI就诊者计1分，既往PCI或MI计1分，支架直径<3mm计1分，紫杉醇药物支架计1分，充血性心力衰竭或左室射血分数<30%计2分，大隐静脉移植血管PCI计2分。DAPT积分≥2分者延长DAPT治疗获得良好的获益/风险比，而DAPT积分<2分者延长DAPT治疗则获益/风险比不良。

个体患者可能既具有缺血(包括支架血栓风险增高)风险增加因素又具有出血风险增加因素，部分因素既导致缺血风险增加又导致出血风险增加，从而使许多患者难以评价延长DAPT的获益/风险比。

3. 血小板功能检查、基因检查和不同P2Y12抑制剂的更换：为明确不良临床预后高危患者是否易于发生氯吡格雷对血小板抑制不充分，可以考虑基因检查(Ⅱb类推荐，C级证据，简称ⅡbC)。基因检查检出易于发生氯吡格雷对血小板抑制不充分的患者，可以考虑另一种P2Y12抑制剂(如普拉格雷或替格瑞洛)替代治疗(ⅡbC)。不推荐临床常规基因检查筛选PCI后氯吡格雷治疗的患者(Ⅲ类推荐，证据级别C，简称ⅢC)。

不良临床预后高风险的患者可以考虑血小板功能检查(ⅡbC)。氯吡格雷治疗患者血小板高反应性，可以考虑另外药物替代如普拉格雷或替格瑞洛(ⅡbC)。不推荐临床常规血小板功能检查筛选PCI后氯吡格雷治疗的患者(ⅢC)。

2011年美国PCI指南推荐指出[2]，基因检查用于告知临床医生出现氯吡格雷反应遗传变异，以及强调临床医生应依据这些知识决定如何进行个体化治疗。基因检查对择期高危PCI患者可能具有效果(如无保护左主干病变、左主干分叉病变或仅存单支开放冠脉)。

迄今无RCT显示常规血小板功能和基因检查指导的P2Y12抑制剂治疗可改善预后，因此不推荐常规进行血小板功能和基因检查(Ⅲ类推荐，无益)；也没有研究资料证实一种P2Y12抑制剂治疗数周或数月的患者替换为另外一种的长期安全性和疗效。

4. 质子泵抑制剂(PPI)和DAPT：PPI应该用于既往有胃肠道出血病史进行DAPT治疗的患者(I类推荐)。胃肠道出血风险增高(包括高龄和合用华法林、类固醇或非甾体抗炎药)的患者使用PPI是合理的(Ⅱa类推荐)。胃肠出血低风险患者不推荐常规使用PPI(Ⅲ类推荐，无益)。

5. DAPT 治疗患者阿司匹林剂量推荐：DAPT治疗的患者，该更新指南推荐每日阿司匹林剂量81 mg(75～100 mg)(Ⅰ类推荐，B级证据来源于非随机对照研究NR，简称IB-NR)大量文献综述后接近200 000例个体的研究显示：无论单用阿司匹林或与P2Y12抑制剂氯吡格雷合用，低剂量阿司匹林(≤100 mg/d)较高剂量发生的严重和总出血率少[22]。每日阿司匹林剂量低到30～50 mg可灭活血小板环氧合酶-1并抑制血栓素产生。无论单用阿司匹林或与P2Y12抑制剂氯吡格雷合用，低剂量(75～150 mg)与较高剂量缺血事件发生率相当。与低剂量(≤100 mg/d)相比，高剂量阿司匹林(300 mg/d)治疗可使替格瑞洛的疗效减低。基于现有的资料，DAPT治疗患者提供最大缺血事件保护以及最小出血风险的最佳阿司匹林剂量范围似乎是75～100 mg/d，由于美国现有的相关阿司匹林剂量为81 mg，因此DAPT治疗的冠心病患者推荐该维持剂量。正在进行的ADAPTABLE试验期望对动脉粥样硬化心血管疾病患者关于最佳阿司匹林剂量提供更多信息。

6. 三联治疗(阿司匹林、P2Y12抑制剂和口服抗凝剂)：与单纯口服抗凝治疗相比，口服抗凝治疗联合DAPT导致出血并发症至少增加2～3倍。有关三联治疗的综合和总结性推荐为：使用有效的风险预测积分系统评价缺血和出血的风险(如CHA2DS2-VASc、HAS-BLED)；保持三联治疗的持续时间尽量短，部分患者可以考虑仅双联治疗(口服抗凝剂和氯吡格雷)；当使用华法林时考虑目标国际标准化比率(INR)为2.0～2.5；氯吡格雷是P2Y12抑制剂的选择；使用低剂量的阿司匹林(≤100 mg/d)；PPI应该用于既往胃肠道出血病史的患者，以及合理用于胃肠出血风险增高的患者。

四、冠脉旁路移植术患者DAPT持续时间推荐

冠脉内支架置入后DAPT治疗的患者，随后进行冠状动脉旁路移植术(CABG)，手术后应恢复P2Y12抑制剂治疗，以便DAPT持续治疗直至治疗推荐的持续时间结束(Ⅰ类推荐，C级证据为专家意见，简称ⅠC-EO)。ACS (NSTE-ACS或STEMI) 患者同时DAPT和行CABG治疗，CABG术后应恢复P2Y12抑制剂，完成ACS后12个月DAPT治疗(Ⅰ类推荐，C级证据有限的资料LD，简称ⅠC-LD)。SIHD患者，CABG术后12个月DAPT(术后早期启动联合氯吡格雷)可能合理，以改善静脉移植血管的畅通(ⅡbB-NR)。

CABG术后阿司匹林治疗改善静脉移植血管畅通，尤其是在术后第一年，并降低MACE。CURE研究中，CABG后联合阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者，与总体研究人群一致，均显示缺血事件的减少。一项丹麦管理数据库的倾向评分分析显示，平均随访(466±144)d，尽管再发MI的发生率无减少，阿司匹林联合氯吡格雷的患者较单纯阿司匹林治疗的患者死亡明显少[23]。

5项研究评价了氯吡格雷对体外循环下CABG后移植血管闭塞的影响。多项随机和非随机以及事后亚组分析，CABG后随访1个月至1年， 发现单药抗血小板治疗和DAPT的移植血管通畅率无差别；仅1项RCT发现CABG后3个月氯吡格雷联合阿司匹林(100 mg)较单药阿司匹林治疗患者静脉移植血管畅通率明显高。

2项Meta分析和1项系统回顾评价CABG后DAPT治疗的可能益处结果不同。5项RCT和6项观察研究汇总的最大规模meta分析显示，与阿司匹林单药相比DAPT导致静脉移植血管闭塞和30 d死亡率降低。另一项Meta分析(仅包括5项RCT结果)显示，与抗血小板单药治疗相比，DAPT治疗显著降低1年时静脉移植血管的闭塞，但并不改善动脉移植血管的畅通率。DAPT治疗组术后严重出血率更多。依据2项单中心观察研究和1项RCT对移植血管畅通和临床预后的改善，发现非体外循环不停跳CABG患者DAPT具有益处。

TRITON-TIMI 38研究行CABG患者的回顾性分析显示，普拉格雷较氯吡格雷30 d死亡率明显低，但出现更多的术后失血。PLATO研究行CABG患者的事后分析显示，替格瑞洛和氯吡格雷2组1年的主要终点相似，但替格瑞洛较氯吡格雷的心血管死亡率明显低。

2011 CABG指南阐述了有关CABG术前停用DAPT的时机[3]。CABG患者术前应给予阿司匹林(100～325 mg)(Ⅰ B)。转诊行择期CABG的患者，术前氯吡格雷和替格瑞洛应至少停用5 d(Ⅰ B)，普拉格雷至少停用7 d(Ⅰ C)，以减少输血。转诊行亚急诊CABG患者，氯吡格雷和替格瑞洛应至少停用24 h，以减少大出血并发症(I B)。转诊行CABG患者，术前应停用短效静脉滴注的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂(依替非巴肽或替罗非班)至少2～4 h，事先停用阿昔单抗至少12 h，以减少失血和输血(Ⅰ B)。转诊行亚急诊CABG的患者，氯吡格雷或替格瑞洛停用少于5 d以及普拉格雷停用时间少于7 d进行手术可能是合理的(Ⅱb C)。

五、SIHD 患者DAPT 持续时间的推荐

SIHD患者BMS置入后进行DAPT治疗，应给予P2Y12抑制剂氯吡格雷至少1个月(ⅠA)。SIHD患者DES置入后进行DAPT治疗，应给予P2Y12抑制剂氯吡格雷至少6个月(Ⅰ类推荐，B级证据来源于随机试验R包括一项系统回顾SR，简称ⅠB-R-SR)。1～3年前曾MI并DAPT治疗的SIHD患者，其对DAPT耐受良好而无出血并发症而且非出血高风险状态(如既往使用DAPT出血史，凝血功能障碍，使用口服抗凝剂)，进一步持续DAPT治疗可能是合理的(ⅡbA-SR)。SIHD患者置入BMS或DES，对DAPT耐受良好而无出血并发症而且非出血高风险状态(如既往使用DAPT出血史、凝血功能障碍、使用口服抗凝剂)，合用氯吡格雷的DAPT对BMS置入患者持续超过1个月，对DES置入患者持续超过6个月，可能是合理的(ⅡbA- SR)。SIHD患者置入DES后进行DAPT治疗，如出现出血高风险(如口服抗凝治疗)、处于严重出血并发症的高风险状态(如颅内大手术)或出现明显的出血，3个月后停用P2Y12抑制剂可能是合理的(ⅡbC-LD)。为改善静脉移植血管畅通，SIHD患者CABG后DAPT治疗(术后早期联合氯吡格雷治疗)12个月可能是合理的(ⅡbB-NR)。SIHD患者，既往无ACS、冠脉支架置入或近期CABG史(12个月内)，DAPT治疗无益(ⅢB-R)。

该更新指南中，既往ACS病史1年以上持续无ACS再发考虑转为SIHD。冠脉支架置入的患者DAPT可降低支架血栓和缺血事件的风险，BMS治疗患者支架血栓的风险在置入后最初几天到几周最高，如果此期间停用DAPT，尤其进行手术的患者，通常灾难性支架血栓的发生率令人无法接受。因此对BMS置入的患者通常推荐DAPT最短持续时间1个月。目前临床实践中，对由于活动性出血、药物治疗不依从或计划进行手术而不能接受DAPT长于1个月的患者，通常保留BMS。

依据观察性资料和一项亚组分析，第一代DES治疗患者推荐DAPT的最短持续时间为12个月。与第一代DES相比，现在使用的更新一代DES具有更低的支架血栓风险，DAPT最短持续时间的需要似乎较短。5项RCT主要是DES治疗低风险的患者(非ACS)，以及几项meta分析和一项ERC分析，比较DAPT较短持续时间(3～6个月)与12个月持续时间，均未发现DAPT持续时间较短会增加支架血栓的风险。因此，SIHD患者置入DES，推荐DAPT最短持续时间由12个月降至6个月。

CHARISMA试验对明确动脉粥样硬化或临床动脉粥样硬化疾病高风险的患者随机给予DAPT(合用氯吡格雷)或阿司匹林单药，平均随访28个月，未发现DAPT明显降低缺血事件，但是大出血绝对增加0.4%。既往MI患者的事后分析发现，心脏性死亡、MI、卒中事件复合终点DAPT组绝对降低1.7%，但是无既往MI者CAD无益处。PEGASUS-TIMI 54试验，入组MI后1～3年稳定患者并合并另外一项高危特征，随机给予DAPT(替格瑞洛60 或90 mg，每日2次)或持续阿司匹林单药治疗，平均33个月, DAPT导致缺血事件绝对减少1.2%～1.3%，而严重出血增加1.2%～1.5%。亚组分析显示，入组前未停用P2Y12抑制剂或停用≤30 d的患者缺血事件减少最明显(MACE绝对降低1.9%～2.5%)，入组前停用P2Y12抑制剂>1年的患者无益。依据MI后DAPT治疗的所有研究，延长DAPT 18～36个月导致缺血并发症绝对降低1%～3%，出血并发症绝对增加约1%。

结合研究资料结果，考虑患者的意愿，该更新指南认为：既往无支架置入和ACS或MI病史的SIHD患者不推荐DAPT治疗。既往MI或冠脉支架置入病史的SIHD患者，DAPT治疗和持续时间需要仔细评价获益/风险比。。

六、急性冠脉综合征(NSTE-ACS和STEMI)

1. ACS患者单纯药物治疗的DAPT 持续时间(无血管重建或纤溶治疗)：ACS患者单纯药物治疗(无血管重建或纤溶治疗)的DAPT治疗，P2Y12抑制剂(氯吡格雷或替格瑞洛)治疗应持续至少12个月(ⅠB-R)。NSTE-ACS患者单纯药物治疗(无血管重建或纤溶治疗)的DAPT治疗，对P2Y12抑制剂持续治疗的合理选择是优选替格瑞洛而非氯吡格雷(ⅡaB-R)。ACS患者单纯药物治疗(无血管重建或纤溶治疗)，其对DAPT耐受而无出血并发症以及并非处于出血高风险状态(如既往使用DAPT出血史，凝血功能障碍、使用口服抗凝剂)，DAPT持续超过12个月可能是合理的(ⅡbA-SR)。

2. STEMI患者纤溶治疗的DAPT 持续时间推荐： STEMI患者进行纤溶治疗时合用的DAPT治疗，P2Y12抑制剂(氯吡格雷)治疗最短应持续14 d(ⅠA)，以及理想的是至少12个月(ⅠC-EO)。STEMI患者纤溶治疗后对DAPT耐受而无出血并发症以及并非处于出血高风险状态(如既往使用DAPT出血史，凝血功能障碍，使用口服抗凝剂)，DAPT持续超过12个月可能是合理的(ⅡbA-SR)。

3.ACS患者PCI治疗后DAPT 持续时间的推荐：ACS(NSTE-ACS或STEMI)患者BMS或DES置入后的DAPT治疗，P2Y12抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)治疗应给予至少12个月(ⅠB-R)。ACS患者冠脉支架置入后的DAPT治疗，对P2Y12抑制剂持续治疗的合理选择是优选替格瑞洛而非氯吡格雷(ⅡaB-R)。ACS患者冠脉支架置入后DAPT治疗，其并非处于出血并发症高风险状态以及无卒中或TIA病史，对P2Y12持续治疗的合理选择是优选普拉格雷而非氯吡格雷(ⅡaB-R)。ACS患者冠脉支架置入后，对DAPT耐受而无出血并发症同时非出血高风险状态(如既往使用DAPT出血史、凝血功能障碍、使用口服抗凝剂)，持续DAPT(包括合用氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)超过12个月可能是合理的(ⅡbA-SR)。ACS患者冠脉支架置入后DAPT治疗，如出现出血高风险(如口服抗凝治疗)、处于大出血并发症的高风险状态(如颅内大手术)或发生明显出血，6个月后停用P2Y12抑制剂可能是合理的(ⅡbC-LD)。普拉格雷不应用于既往卒中或TIA的患者(ⅢB-R)。

4. ACS患者DAPT 持续时间：阿司匹林仍然是ACS患者抗血小板治疗的基石。进一步的血小板抑制可通过阻滞P2Y12受体实现，相关的缺血风险也会降低。NSTE-ACS患者的CURE试验中，阿司匹林单药基础上加用氯吡格雷(持续达1年)导致随后缺血事件绝对减少2.1%，而大出血增加1.0%。虽然血管重建(PCI或CABG)和单纯药物治疗患者均观察到益处，但大部分患者未行血管重建治疗。该试验以及PLATO和TRITON-TIMI 38的证据支持NSTE-ACS患者DAPT持续至少12个月。

考虑到NSTE-ACS和STEMI均为ACS谱的一部分以及通常均由冠脉斑块破裂导致，所以CURE试验和CURE试验的PCI-CURE分析结果可推断到STEMI患者。依据此种考虑以及PLATO和TRITONTIMI 38试验结果， STEMI患者冠脉支架置入或单纯药物治疗(无再血管化或再灌注治疗)推荐DAPT应持续至少12个月。依据PLATO试验ACS患者药物治疗结果相似的推断，STEMI患者未行再血管化治疗(或再灌注治疗)考虑替格瑞洛为P2Y12抑制剂治疗的选择。依据CURE、PCI-CURE、PLATO和TRITON-TIMI 38试验结果，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛均为ACS行PCI患者P2Y12抑制剂治疗的选择。

CLARITY-TIMI 28试验，对STEMI并行纤溶治疗的患者除阿司匹林加用氯吡格雷短期治疗(至少8 d)，可改善犯罪血管TIMI血流分级，并降低心血管死亡、再梗死、或紧急再血管化治疗需要的复合终点。COMMIT试验中93% STEMI患者未行直接PCI治疗，阿司匹林162 mg基础上加用氯吡格雷约2周，导致28 d死亡、再梗死、卒中复合终点绝对降低0.9%，死亡绝对降低0.6%。接受纤溶治疗的亚组患者复合终点风险绝对降低1.1%。依据这些结果和CURE试验结果的推断，对STEMI并行纤溶治疗患者，推荐阿司匹林联合氯吡格雷DAPT治疗最短持续14 d，理想的是至少12个月。

综上所述，延长DAPT治疗超过最短推荐期需要全面权衡缺血风险(MI和支架血栓)的降低和出血风险的增加。MI后患者，延长DAPT 18～36个月导致缺血并发症绝对降低1%～3%，而出血并发症绝对增加约1%。PEGASUS-TIMI 54试验发现，MI后患者延长DAPT治疗对P2Y12抑制剂治疗未停用或停用≤30 d者缺血事件绝对减少最大，MACE绝对降低1.9%～2.5%。对入组时P2Y12抑制剂停用>1年者无益。结合研究结果，并考虑患者的意愿，ACS患者DAPT治疗和持续时间的决策需要仔细评价获益/风险比。

PLATO试验(ACS患者接受单纯药物治疗或药物加PCI治疗)发现，与氯吡格雷75 mg/d相比，替格瑞洛90 mg每日两次导致更少的缺血并发症和支架血栓，但导致更多的非冠状动脉旁路移植(CABG)相关出血。TRITON-TIMI 38研究，接受计划PCI的ACS患者普拉格雷10 mg/d治疗与氯吡格雷75 mg /d相比，普拉格雷导致更少的缺血并发症和支架血栓，但导致更多的出血(包括危及生命和致命的出血)。由于普拉格雷严重出血的发生率增加(与氯吡格雷相比)，对≥75岁和体质量<60 kg的患者普拉格雷无益，对既往卒中或TIA的患者出现伤害(包括颅内出血的风险增加)。

PEGASUS-TIMI 54研究MI后的患者，同时评价替格瑞洛60 mg和90 mg每日两次的结果。虽然两种剂量并无正式统计对比，但获益/风险比似乎更有利于60 mg剂量。替格瑞洛60 mg每日两次已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于ACS或有MI病史患者以降低缺血事件。

DAPT治疗的患者，如出血风险高(如口服抗凝治疗)、大出血并发症的风险增加(如颅内大手术)或明显的出血，获益/风险比可能支持较短期DAPT，而非推荐的持续时间。

CURE试验中PCI-CURE患者分析显示，与单用阿司匹林相比，NSTE-ACS患者置入BMS后DAPT治疗达12个月可降低缺血事件。依据CURE试验和PCI-CURE分析，冠脉支架置入后NSTE-ACS患者既往推荐DAPT治疗至少12个月，在该更新指南中仍保留，并被外推用于STEMI行PCI患者。

聚合物可吸收DES和生物可吸收支架(第三或第四代支架)研究发现DAPT持续至少6～12个月。一项新型无聚合物和无载体药物涂层支架的研究，患者处于出血并发症高风险状态，DAPT持续仅1个月。在更新指南时，这些支架基本都未通过(除一种聚合物可吸收DES)美国FDA批准，因此这些支架的DAPT持续时间在该更新指南中并未讨论。

六、PCI后DAPT治疗患者择期非心脏手术的时机和围手术期管理推荐

择期非心脏手术应该延迟至BMS置入后30 d，最理想的是DES置入后6个月(ⅠB-NR)。冠脉支架置入后DAPT治疗的患者，必须进行外科手术，要求停用P2Y12抑制剂治疗，如果可能推荐应持续使用阿司匹林，手术后尽快重新开始P2Y12血小板受体抑制剂治疗(ⅠC-EO)。目前服用P2Y12抑制剂的患者，需要进行非心脏手术，主治医生的共识认为：关于手术和停用或持续抗血小板治疗的相对风险评价可能有用(ⅡaC-EO)。DES置入后行择期非心脏手术需要停用P2Y12抑制剂治疗，如果进一步延迟手术的风险高于预计支架血栓的风险，3个月后可以考虑停用(ⅡbC-EO)。需要围手术期停用DAPT的患者，择期非心脏手术不应在BMS置入后30 d内或DES置入后3个月内进行(ⅢB-NR)。

冠脉支架置入患者非心脏手术的时机需要考虑以下情况：(1)支架血栓的风险(尤其需要中断DAPT);(2)延迟外科手术的后果;(3)如果持续DAPT治疗，术中和围手术期出血风险的增加，以及此种出血的后果。DAPT显著降低支架血栓的风险，支架置入后几周内停用DAPT是支架血栓最强风险因素之一，风险的程度和对死亡率的影响与介入后到停用的时间间隔成反比。过去的观察性研究发现[24-27]，支架相关血栓并发症的风险在支架置入后4～6周最高，但在DES置入后至少1年内持续高。最近大规模观察性研究资料提示，支架血栓风险增高的时限大约6个月，无论支架类型(BMS或DES)。一项退伍军人医院患者的大规模队列研究显示[28]，如果MI为PCI适应证的患者，支架置入后6个月内手术风险增高最明显。另外需要考虑的是，无论手术时机如何，手术触发促炎和促血栓的作用可能增加支架覆盖血管段以及整个冠脉血管的血栓风险。

既往对DES置入患者关于DAPT持续时间和非心脏手术时机的推荐是依据第一代DES治疗患者的观察性研究。与第一代DES相比，目前使用的新一代DES支架血栓的风险较低，需要的最短DAPT持续时间似乎较短。多项新一代支架置入患者DAPT持续时间的研究[8-12]，并未发现3～6个月DAPT治疗患者和DAPT治疗持续时间较长患者之间支架血栓风险的任何差异；而且4项评价DAPT持续时间试验汇总，在患者层面分析显示：部分新一代DES置入患者较短期DAPT(3～6个月)更安全。甚至PARIS注册研究需行手术的患者，依据医生的判断PCI后随时中断DAPT，并未导致MACE风险的增加。基于这些考虑，既往推荐DES置入患者的择期非心脏手术应推迟至1年(I类)，已被修改为最理想是至少6个月。同样既往推荐DES置入患者的择期非心脏手术180 d后可以考虑进行(Ⅱb类)，已改为3个月后可以考虑进行。

抗血小板治疗患者行外科手术出血风险增加的程度不确定。如果支架置入后DAPT治疗的患者需要停用P2Y12抑制剂，专家意见推荐尽可能持续使用阿司匹林。如果手术前停用P2Y12抑制剂，由于近期支架置入患者外科手术后无抑制血小板治疗会导致巨大的血栓风险，术后应尽早重新启动治疗。尽管多项小规模研究报道，外科手术前需要临时停用DAPT的患者使用静脉输注抗血小板药物作为“桥接”手段，但是没有有力的临床证据显示用静脉抗血小板或抗凝治疗桥接治疗的有效性。

冠状动脉支架置入后有关外科手术时机以及是否停用DAPT的决策最好个体化，并且需要权衡特定外科手术和延迟手术的风险、缺血和支架血栓的风险、以及出血的风险和后果。鉴于这些因素的复杂性，决策的制定最好由外科医生、麻醉师、心脏科医师和患者共同参与。

[1] Levine GN, Bates ER, Bittl JA, et al. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: an update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention, 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease, 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction, 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes, and 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery[J]. Circulation, 2016, 134(10): 123-155.

[2] Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions[J]. Circulation, 2011, 124(23): 574-651.

[3] Hillis LD, Smith PK, Anderson JL, et al. 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft surgery: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, and Society of Thoracic Surgeons[J]. Circulation, 2011, 124(23): 652-735.

[4] Fihn SD, Blankenship JC, Alexander KP, et al. 2014 ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS focused update of the guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons[J]. Circulation, 2014, 130(19):1749-1767.

[5] O′Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2013, 127(4): 362-425.

[6] Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2014, 130(25): 344-426.

[7] Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD, et al. 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2014, 130(24): 278-333.

[8] Colombo A, Chieffo A, Frasheri A, et al. Second-generation drug eluting stent implantation followed by 6- versus 12-month dual antiplatelet therapy: the SECURITY randomized clinical trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(20):2086-2097.

[9] Gwon H-C, Hahn J-Y, Park KW, et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study[J]. Circulation, 2012, 125(3):505-513.

[10] Kim B-K, Hong M-K, Shin D-H, et al. A new strategy for discontinuation of dual antiplatelet therapy: the RESET Trial (REal Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy following Endeavor zotarolimus-eluting stent implantation)[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(15):1340-1348.

[11] Feres F, Costa RA, Abizaid A, et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial[J]. JAMA, 2013, 310(23):2510-2522.

[12] Schulz-Schüpke S, Byrne RA, Ten Berg JM, et al. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 vs. 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting[J]. Eur Heart J, 2015, 36(20):1252-1263.

[13] Palmerini T, Sangiorgi D, Valgimigli M, et al. Short- versus long term dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: an individual patient data pairwise and network meta-analysis[J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(11):1092-1102.

[14] Palmerini T, Benedetto U, Bacchi-Reggiani L, et al. Mortality in patients treated with extended duration dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a pairwise and Bayesian network meta-analysis of randomised trials[J]. Lancet, 2015, 385(9985):2371-2382.

[15] Giustino G, Baber U, Sartori S, et al. Duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(13):1298-1310.

[16] Navarese EP, Andreotti F, Schulze V, et al. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention with drug eluting stents: meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ, 2015, 350:h1618.

[17] Bittl JA, Baber U, Bradley SM, et al. Duration of dual antiplatelet therapy: a systematic review for the 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. Circulation, 2016, 134(10):e156-e178.

[18] Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med, 2014, 371(23):2155-2166.

[19] Elmariah S, Mauri L, Doros G, et al. Extended duration dual antiplatelet therapy and mortality: a systematic review and metaanalysis[J]. Lancet, 2015, 385(9970):792-798.

[20] Udell JA, Bonaca MP, Collet J-P, et al. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials[J]. Eur Heart J, 2016, 37(4):390-399.

[21] Yeh RW, Secemsky E, Kereiakes DJ, et al. Development and Validation of a Prediction Rule for Benefit and Harm of Dual Antiplatelet Therapy Beyond 1 Year After Percutaneous Coronary Intervention[J]. JAMA, 2016, 315(16):1735-1749.

[22] Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al. Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192,036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials[J]. Am J Cardiol, 2005, 95(10):1218-1222.

[23] Srensen R, Abildstr m SZ, Hansen PR, et al. Efficacy of postoperative clopidogrel treatment in patients revascularized with coronary artery bypass grafting after myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol, 2011, 57(10):1202-1209.

[24] Kaluza GL, Joseph J, Lee JR, et al. Catastrophic outcomes of noncardiac surgery soon after coronary stenting[J]. J Am Coll Cardiol, 2000, 35(5):1288-1294.

[25] Wilson SH, Fasseas P, Orford JL, et al. Clinical outcome of patients undergoing non-cardiac surgery in the two months following coronary stenting[J]. J Am Coll Cardiol, 2003, 42(2):234-240.

[26] Nuttall GA, Brown MJ, Stombaugh JW, et al. Time and cardiac risk of surgery after bare-metal stent percutaneous coronary intervention[J]. Anesthesiology, 2008, 109(4):588-595.

[27] van Werkum JW, Heestermans AA, Zomer AC, et al. Predictors of coronary stent thrombosis: the Dutch Stent Thrombosis Registry[J]. J Am Coll Cardiol, 2009, 53(16):1399-1409.

[28] Holcomb CN, Hollis RH, Graham LA, et al. Association of coronary stent indication with postoperative outcomes following noncardiac surgery[J]. JAMA Surg, 2016, 151(5):462-469.

梁峰,方全,沈珠军，等.2016年ACC/AHA更新冠心病患者双联抗血小板治疗持续时间指南介绍[J/CD].中华心脏与心律电子杂志，2016,4(1)：193-200.

10.3877/cma.j.issn.2095-6568.2016.04.001

102600 首都医科大学大兴教学医院心内科

梁峰，Email: liangfen666@aliyun.com