男性乳腺癌与男性乳房发育症的鉴别及相关研究进展

贺科文，　刘兆芸，　于志勇



乳腺癌专题

男性乳腺癌与男性乳房发育症的鉴别及相关研究进展

贺科文，刘兆芸，于志勇

男性乳房病变可以呈现不同的形式，以男性乳腺癌和男性乳房发育症最常见。近年来，二者的发病率均呈上升趋势。男性乳腺癌与男性乳房发育症不是一类病，但是在临床上很容易引起混淆。男性乳房发育症，尤其是老年性男性乳房发育症，其发病年龄、病因及临床表现与男性乳腺癌相似，容易发生误诊，有必要对其进行鉴别。作者综述近年来男性乳腺癌和男性乳房发育症的流行病学、病因、诊断及治疗方面的研究进展，旨在为临床提供参考。

男性乳腺癌；男性乳房发育症；病因；诊断；治疗

男性乳腺癌少见，约占全部乳腺癌的0.5%～1%[1]，年发病率为0.4/100 000，中位诊断年龄(69.6岁)较女性(61.7岁)高[2]。男性乳腺癌发病率随年龄增大而增加且存在明显的种族和地域差异，北美和欧洲男性乳腺癌的发病率较亚洲低。淋巴结状态和肿瘤大小是影响男性乳腺癌预后最重要的因素，其5年无病生存率和总体存活率分别为53.4%～60%和71.4%～82%[3-4]。

男性乳房发育症，又称男性乳腺增生，是雌雄激素代谢紊乱所致男性乳晕下出现2 cm或更大的肿块，占男性乳腺疾病的90%以上[5]。男性乳房发育症可分为新生儿、青春期、老年性三种生理性男性乳房发育症，以及由于睾丸或肾上腺肿瘤、慢性肝肾疾病、甲状腺功能亢进、原发性或继发性性腺功能减退、药物等引起的病理性男性乳房发育症。老年性男性乳房发育症因发病年龄、病因和临床表现与男性乳腺癌相似，容易发生误诊。

男性乳腺癌与男性乳房发育症不是一类病，但是在临床上很容易引起混淆。Brinton等[6]报道男性乳房发育症的患者患乳腺癌的风险增高近6倍，6%～38%的男性乳腺癌患者有乳房发育症，显示了两者之间具有正相关，而Korneqoor等[7]研究了46例男性乳房发育症患者的三层导管上皮细胞的特征，认为乳房发育症不是乳腺癌的前期病变，乳房发育症的男性患乳腺癌的比率并不比正常男性高，不应把它作为高危因素。本文将两者从病因，诊断及治疗方面的异同做一综述。

1　病因

对于男性乳腺癌，目前研究较多的病因主要有遗传和内分泌因素。15%～20%的男性乳腺癌有乳腺癌或卵巢癌的家族史，对于母亲和姐妹均患乳腺癌或卵巢癌的男性，乳腺癌的发病风险增高10倍[8]。遗传易感性与乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2变异有关，其中BRCA2变异较常见，携带BRCA2突变基因的男性，乳腺癌发病风险较常人高80～100倍，尤其对于70岁左右的老年男性，存有较高的生存风险[1]。细胞周期调定点激酶基因(CHEK2)与BRCA1和BRCA2一同作用于DNA的修复过程。在没有BRCA1、BRCA2突变的人群中，CHEK2(1100delC)突变使MBC的发病风险增加了10倍，其突变具有明显的种族与地域的差异[9]。其他研究较多的基因还包括抑癌基因PTEN、雄激素受体基因AR、错配修复基因hMLH1，以及参与雌激素合成的细胞色素P450c17(CYP17)，但研究尚缺乏足够的证据支持。

雌激素增加和雄激素缺乏均增加男性乳腺癌的发病风险。应用外源性雌激素治疗前列腺癌的患者，乳腺癌的发病风险增加。伴有肝脏疾病的男性，肾上腺分泌的雄烯二酮增加，并通过芳香化作用转化为雌酮和雌二醇。睾丸异常的疾病，如隐睾、先天性腹股沟斜疝、睾丸切除、腮腺炎性睾丸炎(>20岁)、睾丸损伤及不育症均是男性乳腺癌的危险因素。肥胖也是公认的男性乳腺癌的危险因素，体重指数≥30的男性与体重指数<25的男性相比，乳腺癌的发病风险增高近80%[10]。伴有垂体瘤高泌乳素血症男性亦有患乳腺癌的风险，这和患者血浆低睾酮水平有关，同时，泌乳素也促进乳腺癌的生长。其他危险因素包括嗜酒、吸烟、高温环境、射线、燃料尾气和肝损伤等。

根据病因，男性乳房发育症可分为生理性和病理性两类。在男性乳房发育过程中,有三个阶段出现的乳房增大可以看作是生理性的。第一阶段见于新生儿期，由母体内高雌二醇和孕激素刺激产生，可在出生后持续数周，期间产生少量的乳腺分泌物又叫“新生儿乳”。第二阶段是青春期的乳腺增生，多呈双侧性，通常在3年内消失。伴乳腺增生症的男孩体内雄激素/雌激素比值较正常男孩低，且皮肤成纤维细胞的芳香化酶活性更高。第三阶段是老年期乳腺增生，常发生在>60岁的老年男性。主要原因有以下几个方面：(1)睾丸功能下降，雌激素/雄激素比例增高。(2)老年人身体组成中脂肪含量增高，外周组织的芳香化酶作用增强，血浆雌激素水平升高。(3)20～30岁后男性血性激素结合球蛋白(SHBG)随年龄逐渐增高，85岁老人的SHBG浓度水平约为20岁青年的2倍，由于SHBG对雌激素的亲和力较睾酮低，老年男性乳房组织中的雌二醇/睾酮比例增加。

有研究表明，家族性男性乳腺增生患者的腺外芳香化酶活性较常人高，细胞色素芳香化酶P45019(CYP19)的多态性亦与男性乳腺增生有关，证实雌激素产生增加可引起男性乳房发育[1]。另外，临床上任何分泌人绒毛膜促性腺激素(HCG)的肿瘤都能引起雌激素增加，如睾丸生殖细胞肿瘤，HCG刺激睾丸中尚未被癌肿侵犯的正常组织合成睾丸雌激素。睾丸间质细胞瘤产生睾酮，睾丸支持细胞和颗粒细胞产生雌激素，在伴有Peutz-Jegher综合征和Carney综合征的睾丸间质细胞瘤患者，芳香化酶活性增加，均导致雌激素水平增高。肾上腺肿瘤多伴有雄烯二酮、脱氢表雄酮(DHEA)和脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)的大量分泌,成为腺外芳香化酶作用的底物,转化为雌激素而使其血浓度增加。此外，肺大细胞癌，胃肠道肿瘤，泌尿系的移行细胞肿瘤都能导致男性乳腺增生。Klinefelter综合征、Reifenstein综合征、获得性睾丸疾病(如病毒性和细菌性睾丸炎、外伤、辐射)、胆固醇的睾酮合成途径中酶缺陷(如17酮固醇还原酶缺乏症)等引起性腺机能减退，导致血浆睾酮水平降低，黄体生成素(LH)水平增高，睾丸雌激素分泌增多，雌/雄激素比例增大，亦引起男性乳腺增生。有报道药物导致的老年男性乳腺增生至少占80%[11]，其可通过类雌激素样作用或直接促进睾丸产生雌激素，或是抑制睾酮的合成等机制引起男性乳房发育症。其他一些疾病如终末期肾病、肝脏疾病(特别是肝硬化)、甲亢、脊髓疾病、HIV、颅内肿瘤、膀胱癌是男性乳房发育症的高危因素。最近还有研究表明腺病毒(Ad-36)在男性乳腺发育中发挥重要作用[12]。

2　诊断

男性乳腺癌最常见的临床表现是单侧乳晕下肿块(85%)，其他临床表现包括乳头回缩(10%～51%)、局部疼痛(4%～20%)、乳头破溃(4%～17%)、乳头溢液(1%～12%)及出血(2%～9%)[1，13]。男性乳腺腺体组织少,癌细胞更易侵犯深层组织，腋窝淋巴结转移率高。男性乳房发育症主要临床表现为存在乳晕下质地柔软、无痛感、可移动的肿块，一般不会伴随小叶增生。男性乳腺癌和男性乳房发育症病灶位置相同，都在乳晕下，但是男性乳腺癌的病灶通常偏离乳头，而男性乳房发育症的病灶一般在乳头的正下方。男性乳腺癌多见于单侧，左侧和右侧乳腺癌的发病比例为1.07∶1[13]，而男性乳房发育症双侧多见。

根据美国放射学会(ACR)对症状性男性乳腺的评价标准，大多数男性乳腺病都是良性的，症状典型的男性乳房发育症或假性女性型乳房通常不需要进行影像学检查，当临床不能区分乳腺良性疾病和乳腺癌或怀疑乳腺癌时应当进行影像学检查。

X线对男性乳腺癌诊断的敏感性和特异性均大于90%[14]。X线片主要表现为不规则肿块影，多远离乳头呈偏心位，密度不均，边缘不规则呈毛刺状伸展，肿块内或外部多有数量不等、分布不均的微细钙化点。彩色多普勒超声图像特征常为偏心性低回声肿块,单个发生,体积较小,形态不规则,边界不清,呈“蟹足样”改变,肿块内部偶见沙粒状钙化,肿块后方有声衰减。B超检查可探明包块浸润范围和程度。影像学检查后还需进一步的活检以明确病理性质。

男性乳房发育症的X线片有三种不同样式：结节状腺样(急性扩增阶段)；树枝状(慢性纤维化阶段)；弥漫性腺状。结节型主要出现在早期，始于导管数目增多和成纤维细胞间质的上皮增生，该阶段可逆，特征是伴有小叶或毛刺的低回声肿块；树枝型主要出现在男性乳房发育症的晚期阶段，并伴扩张的导管、中度上皮增生和纤维化。通常情况下，树枝型乳房发育症的病灶体积小于结节型；弥漫性腺型常见于雌激素水平高的男性，如前列腺癌患者经雌激素治疗后。男性乳房发育症通常伴随导管和基质增生，所以它的病灶必须与周围的脂肪组织融合。男性乳房边界模糊可能是乳房发育症的前兆。高频彩色多普勒超声是临床诊断该疾病的首选方法，可直观显示男性乳腺增生的厚度、形态、内部回声、血流分布情况以及和周围组织的关系[13]。

诊断男性乳房发育症时首先仔细询问病史，包括服用药物史、肝病史、肾病史、性功能史、工作生活的环境状况。其次通过详细的体检明确肿物大小，单侧还是双侧，有无分泌物和触痛，检查第二性征等，必要时借助X线或超声明确诊断。常规检查肝肾功能及内分泌水平，如FSH、LH、PRL、T和E2。特别要注意排除乳腺癌的可能。此外，还应当注意与假性男性乳房发育症和脂肪肉瘤鉴别，前者源自乳房区域的过度脂肪沉积，是一种正常变异，常见于肥胖患者和多发性神经纤维瘤患者，病灶通常是双侧的，且没有可触及的肿块；后者是一种非常罕见的肉瘤，通常生长缓慢且伴有疼痛，其主要成分是液质，而非常见的脂肪，根据CT图像中病灶密度可以确诊。

3　治疗

3.1男性乳腺癌外科手术治疗是目前公认的男性乳腺癌首选根治方法。目前常采取的手术方式是乳腺癌改良根治术和腋窝淋巴结清扫或前哨淋巴结活检术。术后放疗的指征有：肿瘤体积大，皮肤、乳晕和胸大肌侵犯，腋窝淋巴结转移，肿瘤多病灶、高级别、生长迅速以及瘤周血管扩张时也要考虑放疗。研究表明，男性乳腺癌患者行内乳区前哨淋巴结活检，确定内乳区前哨淋巴结有无转移，以此来指导术后放疗，可避免不必要的内乳区放疗引起的并发症[15]。由于75%～92%的男性乳腺癌患者雌激素受体阳性，因此他莫昔芬是标准的辅助内分泌治疗药物，推荐激素受体阳性的患者辅助应用该药物5年[1]。法国一项研究回顾性分析了489例男性乳腺癌的治疗，其中内分泌治疗占所有研究对象的72%，而他莫西芬的应用高达85%[16]。对他莫西芬和化疗耐药的进展期男性乳腺癌，可用芳香化酶抑制剂治疗，但需联合手术或药物去势[17]。内分泌治疗也是转移性男性乳腺癌的主要治疗方式。最新有研究[18]报道雄激素受体的作用机制以及抗雄激素药物治疗男性乳腺癌，使抗雄激素治疗重获关注。HER2阳性扩增的男性乳腺癌少见，约占2%～15%[19]。有关曲妥珠单抗治疗男性乳腺癌的报道少见，故其疗效并不明确。但是基于曲妥珠单抗在HER2阳性女性乳腺癌患者中的显著效果，认为HER2阳性的男性乳腺癌也可应用曲妥珠单抗靶向治疗。

3.2男性乳房发育症生理性男性乳房发育症有自限性，大部分可自愈，部分需经药物或手术治疗减轻患者心理压力和情绪困扰。病理性男性乳房发育症继发于某种疾病或药物，不能自愈，常需治疗。雌激素受体阻滞剂及降低雌激素水平的芳香化酶抑制剂可用于临床治疗男性乳房发育症。有报道应用口服平消片联合外用消癖止痛散治疗男性乳房异常发育症[20]，旨在阻断激素不平衡的刺激，改善内分泌环境，促使异常的增生逆转，达到乳腺组织恢复正常。当患者已有较长的病程，增生腺体已被纤维组织和玻璃样变所替代，可以考虑外科手术缩减增生的乳腺。男性乳腺增生乳头-乳晕复合体重塑是治疗男性乳房发育症一种有效可行的手术方式[21]。唐文等人[22]行11例乳腔镜单纯皮下腺体切除术，均获成功，乳腔镜能达到常规手术无法取得的美容效果，且较为安全，应用前景广阔。最新有研究报道[5]，传统的腺体切除联合抽脂术效果最持久且并发症最少，亦是一种有效的手术方式。

4　小结

男性乳腺癌和男性乳房发育症是男性乳腺的常见病。二者均多见于中老年男性，以乳房增大为突出特征，乳晕下常可触及肿块；二者均有雌激素水平增高，雄激素水平下降；由于环境中的雌激素污染增加，二者的发病率均呈上升趋势。男性乳房发育症，尤其是老年性男性乳房发育症，发病年龄、病因及临床表现与男性乳腺癌相似，但二者诊治原则及治疗手段不同。尽管一些研究显示了两者之间具有正相关，但亦有研究指出，乳房发育症的男性患乳腺癌的比率并不增高，不应把它作为高危因素。两者的关系尚存在争议，在临床诊断时要注意两者区别，必要时需要外科病理证实。

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山东省自然科学基金(2015ZRC03058)

250062济南山东，济南大学-山东省医学科学院医学与生命科学院(贺科文，刘兆芸)250117济南 山东，山东大学附属山东省肿瘤医院山东省医学科学院乳腺外一科(贺科文，刘兆芸，于志勇)

贺科文，女，硕士研究生，研究方向：乳腺癌外科，E-mail：65650049@qq.com

于志勇，男，主任医师，博士，硕士研究生导师，研究方向：三阴性乳腺癌的基础与临床，E-mail:drzhiyongyu@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.03.005

1674-4136(2016)03-0163-04

2016-01-09][本文编辑：李庆]